Прогерия поможет понять старение

Старение населения сегодня не сравнить ни с одним известным этапом развития человечества.

При этом о самом процессе старения известно слишком мало: людям просто не хватает жизни, чтобы исследовать его. И вот теперь ученые из Института биологических исследований Солка воспроизвели преждевременное старение в лаборатории, что позволит им исследовать связанные с ним заболевания под микроскопом.

В издании Nature от 23 февраля 2011 года профессор Хуан Карлос Изписуа Бельмонте с коллегами сообщили, что им удалось успешно вырастить индуцированную плюрипотентную стволовую клетку из клеток кожи пациентов с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Люди с этим расстройством стареют в 8-10 раз быстрее остальных. Полученные клетки ученые дифференцировали на клетки гладкой мышечной ткани, демонстрирующие контрольные признаки сосудистого старения.

«Медленное развитие и сложность старения делают трудным изучение патогенеза сердечно-сосудистых и других связанных со старением расстройств», сообщил Изписуа Бельмонте. «Наличие человеческой модели ускоренного старения будет способствовать развитию потенциальных методов лечения прогерии и позволит понять старение. Кроме того, исследование поможет в профилактике и лечении сердечных заболеваний».

Уникальные особенности прогерии напоминают процесс старения: люди с синдромом редко доживают до 13 лет. Почти все пациенты умирают от осложнений артериосклероза — засорения или укрепления стенок артерий и сосудов из-за бляшек, что в итоге приводит к инфарктам и инсультам.

Особенно ученые интересуются прогерией в надежде, что она даст подсказки к нормальному процессу человеческого старения. Однако заболевание это чрезвычайно редкое. В настоящее время в мире лишь у 64 детей есть этот страшный диагноз.

Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда вызывается одноточечной мутацией гена, кодирующего ламин А, который формирует подложку белка на внутреннем крае ядра, что помогает поддерживать структуру хроматина и организовывать процессы, такие как синтез ДНК и РНК.

Мутация создает альтернативный участок сращивания, что приводит к выработке усеченной версии белка прогерина. В отличие от цельного белка прогерин не интегрируется должным образом в ядерную ламину, и в итоге ядерная подложка разрушается, приводя к проблемам.

«Есть признаки, что дефектный ламин А накапливается в процессе старения вследствие спорадического использования альтернативного участка сращивания», пояснил Изписуа Бельмонте. «Поэтому нам необходимо при использовании клеточной модели в пробирке идентифицировать новые маркеры старения и исследовать другие аспекты преждевременного физиологического старения человека».

По сравнению с нормальными фибробластами кожи у клеток пациентов с прогерией деформированы ядра, а также есть целый диапазон других ядерных дефектов, включая дефектную ядерную ламину, отсутствие сверхсжатой ДНК, укороченные теломеры и нестабильность генома. И все же, несмотря на все эти особенности, такие клетки легко преобразовываются в индуцированные плюрипотентные стволовые.

«В результате перепрограммирования были стерты все ядерные и эпигенетические дефекты, а помолодевшие плюрипотентные клетки вели себя совсем как нормальные здоровые клетки», сообщил постдокторант Гуан-Хью Лю.

После того, как стало ясно, что ламин А выражается лишь в дифференцированных клетках, но отсутствует в эмбриональных стволовых, ученый задался вопросом, вырабатывают ли индуцированные плюрипотентные стволовые клетки ламин А и/или прогерин, обладающий теми же свойствами. В ходе эксперимента не удалось обнаружить ни одного подтверждения этому. «Биологические часы в этих клетках перезагружены, а ламин А заглушен», сказал Лю.

Как только исследователи дифференцировали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки пациента с прогерией, экспрессия прогерина была реактивирована. «Это обратимое подавление экспрессии прогерина, повторное программирование и последующее оживление в процессе дифференцирования обеспечивает уникальную образцовую систему для изучения человеческих патологий преждевременного старения», сказал Изписуа Бельмонте.

Главным образом прогерин накапливается в клетках гладкой мышечной ткани, содержащихся в пределах стенок артерий и кровеносных сосудов. Дегенерация таких клеток — один из симптомов прогерии.

25.02.2011