Ученые из Детского исследовательского госпиталя Сент-Джуд и Университета Вашингтона в Сент-Луисе разобрались, как скопления белков в клетках влияют на развитие нейродегенеративных болезней. Их работа, опубликованная в Molecular Cell, объясняет, почему одни белки образуют конденсаты (временные сгустки), а другие превращаются в опасные фибриллы — жесткие нити, которые накапливаются при болезнях вроде БАС и лобно-височной деменции.

Раньше считалось, что фибриллы формируются прямо внутри стрессовых гранул — белковых скоплений, которые клетка создает при стрессе, чтобы переждать тяжелые условия. Но оказалось, что гранулы не «плавильный котел» болезни, а скорее защитный барьер. Внутри них образование фибрилл подавляется, а вот на поверхности — ускоряется. Мутации, связанные с БАС, делают гранулы менее стабильными, и белки быстрее выходят наружу, превращаясь в токсичные фибриллы.

Важно было понять: стрессовые гранулы — это источник проблемы или защита? — говорит Таня Миттаг, соавтор исследования. — Теперь ясно, что усиление их стабильности может стать стратегией для терапии.

Команда проверила это на примере белка hNRNPA1, мутации в котором вызывают БАС. Оказалось, что если искусственно стабилизировать гранулы, то фибриллы почти не образуются — даже у мутантных белков. Более того, фибриллы могут возникать и без гранул, просто медленнее.

Конденсаты — это промежуточная стадия, «ловушка» для белков, — объясняет Фатима Заиди, один из авторов. — Но со временем они все равно превращаются в фибриллы.

Что это значит для лечения

• Укрепление стрессовых гранул может замедлить болезнь.
• Терапия должна не разрушать гранулы, а поддерживать их.

Стрессовые гранулы — не враг, а союзник, — резюмирует Таподжьоти Дас.

Работа переворачивает представление о роли стрессовых гранул: вместо «рассадника» болезни они оказываются защитным механизмом. Это открывает новые пути для терапии — например, поиск соединений, стабилизирующих гранулы. Также важно, что фибриллы образуются и без них, значит, лечение должно быть комплексным.

Исследование проведено in vitro и на клеточных моделях. Пока неясно, как поведение гранул и фибрилл в живом организме отличается от пробирки, особенно на поздних стадиях болезней.

Ранее ученые выяснили, как клетки реагируют на стресс и как восстанавливаются после него.