Более 55 миллионов человек в мире живут с деменцией, и в большинстве случаев это болезнь Альцгеймера. Сейчас лекарств, способных остановить ее развитие, нет — только препараты, смягчающие симптомы. Но новое исследование приблизило нас к пониманию того, как вообще начинается этот процесс.

Ученые из Wellcome Sanger Institute, Центра геномной регуляции (CRG) и Института биоинженерии Каталонии (IBEC) изучили более 140 000 вариантов пептида Aβ42 — того самого, который слипается в токсичные бляшки в мозге.

Результаты, опубликованные в издании Science Advances, показали, где именно запускается этот опасный процесс.

Что не так с белком

Aβ42 — это короткая цепочка аминокислот, которая в норме свободно плавает в мозге. Но иногда она начинает собираться в плотные нити — амилоидные фибриллы. Со временем они превращаются в бляшки, которые и считаются главной причиной гибели нейронов при Альцгеймере.

Амилоидные фибриллы — жесткие белковые нити, которые образуются, когда пептиды (например, Aβ42) слипаются в упорядоченные структуры. Как ржавчина на металле, они накапливаются медленно, но необратимо, и разрушают ткани мозга.

Почему это происходит? Чтобы свободный пептид превратился в фибриллу, ему нужно преодолеть энергетический барьер. Момент перед тем, как цепочка начинает слипаться, называют переходным состоянием. У здоровых людей оно почти никогда не возникает, но если процесс запустился — остановить его почти невозможно.

Как это изучали

Раньше переходное состояние было трудно уловить — оно существует доли секунды. Но ученые применили три метода сразу:

• Синтезировали десятки тысяч вариантов Aβ42, меняя аминокислоты.
• Использовали дрожжевые клетки, чтобы измерить скорость образования фибрилл.
• Обучили ИИ анализировать данные и построили полную «карту энергии» процесса.

Главное открытие

Оказалось, все начинается с С-конца пептида — того участка, который отталкивает воду. Именно здесь возникает первая «скрепка», запускающая цепную реакцию слипания. Если заблокировать этот участок — можно предотвратить образование бляшек.

Мы впервые увидели, как мутации влияют на переходное состояние белка, — говорит Анна Арутюнян, соавтор исследования. — Это открывает путь к новым методам терапии.

Что дальше

Технологию можно применить и к другим белкам — например, при изучении Паркинсона или Хантингтона. Но до лекарств еще далеко: пока ученые лишь показали, куда надо «целиться».

Наше исследование — как новый микроскоп, — добавляет Бенедетта Болоньези. — Теперь мы видим то, что раньше было скрыто.

Главный прорыв здесь — не просто открытие нового механизма, а методология. Ученые создали инструмент, который позволяет:

• Точечно изучать переходные состояния белков (раньше это было почти невозможно).
• Тестировать тысячи мутаций одновременно, ускоряя поиск «слабых мест» в патогенных белках.
• Предсказывать, какие лекарства смогут заблокировать агрегацию на ранней стадии.

Это может сократить сроки разработки препаратов против Альцгеймера с 10–15 лет до 5–7.

Отметим, что исследование проводилось in vitro  (в пробирке и на дрожжах), а не в нейронах человека. Aβ42 ведет себя в мозге сложнее: на его агрегацию влияют другие белки (например, тау), воспаление, возрастные изменения. Возможно, в реальных условиях ключевые взаимодействия окажутся иными.

Ранее ученые нашли связь между световым загрязнением и болезнью Альцгеймера.