Уже несколько лет известно, что неправильное количество хромосом приводит к дисбалансу белков в клетках. Ученые из RPTU детально изучили последствия этого явления и обнаружили неожиданную связь: избыток хромосом нарушает работу митохондрий. Это открытие может повлиять на лечение рака.

Результаты опубликованы в журнале Nature Communications.

В норме у человека 23 пары хромосом. При делении клетки они должны равномерно распределиться между двумя дочерними клетками. Но если что-то идет не так, одна клетка получает лишнюю хромосому, а другой не хватает. Это состояние называется анеуплоидией, и оно часто встречается у раковых клеток, а также у людей с синдромом Дауна.

Анеуплоидия — состояние, при котором в клетке содержится неправильное количество хромосом (например, не 46, а 45 или 47). Это может быть лишняя хромосома (как при синдроме Дауна) или, наоборот, недостающая.

Даже одна лишняя хромосома создает клетке массу проблем. Например, она начинает производить лишние белки, что нарушает баланс. Но как именно это работает на молекулярном уровне, до сих пор было неясно, — объясняет профессор Зузана Шторхова из RPTU.

В новом исследовании ученые изучили клеточные линии, полученные из раковых клеток толстой кишки (HCT116), и искусственно добавили им одну или две хромосомы.

Оказалось, что в таких клетках в цитоплазме накапливаются белковые скопления — агрегаты. В основном они состоят из белка p62 (секвестосома-1), который обычно помогает утилизировать поврежденные белки и органеллы.

Мы заметили, что чем больше лишняя хромосома, тем выше концентрация p62, — говорит Принс Сафоро Ампонса, один из авторов работы.

Но самое интересное — митохондрии в таких клетках работают хуже. Дело в том, что белки, которые должны попасть в митохондрии, вместо этого «застревают» в агрегатах p62.

Из-за этого митохондрии недополучают нужные компоненты и хуже выполняют свои функции.

Поскольку лишние хромосомы встречаются не только при раке, но и при синдроме Дауна, а также при старении, наша модель помогает понять, как дисбаланс белков влияет на клетки в разных условиях, — говорит Шторхова.

Вывод: Рак умудряется выживать, несмотря на хаос в хромосомах и избыток белков. Похоже, он делает это за счет перестройки митохондриального метаболизма.

Если мы поймем этот механизм, возможно, найдем способ сделать раковые клетки более уязвимыми к терапии, — заключает Ампонса.

Это исследование может помочь:

• Улучшить терапию рака — если понять, как опухолевые клетки справляются с белковым дисбалансом, можно создать препараты, которые нарушат их адаптацию.
• Объяснить осложнения при синдроме Дауна — у таких пациентов тоже есть лишняя хромосома, и, возможно, митохондриальная дисфункция играет роль в их симптомах.
• Замедлить старение — с возрастом в клетках накапливаются ошибки, и изучение анеуплоидии поможет понять, как снизить их вред.

Отметим, что исследование проводилось на искусственно модифицированных раковых клетках, которые могут вести себя иначе, чем клетки в реальной опухоли. Кроме того, неясно, насколько универсальны эти механизмы — возможно, в других типах клеток дисбаланс хромосом вызывает иные последствия.

Ранее ученые заявили о возможности лечения синдрома Дауна с помощью CRISPR.