CDK9 без права на мутацию: как ученые взломали защиту рака
Мутации больше не помеха: новое соединение бьет по раку крови даже в устойчивой форме.
Команда ученых из Института физики Китайской академии наук под руководством профессоров Лю Цинсона и Лю Цзина разработала новое соединение, способное блокировать не только обычную форму белка CDK9, но и его мутировавшую версию, устойчивую к лекарствам. Это открытие может стать прорывом в лечении рака крови.
CDK9 (циклин-зависимая киназа 9) — белок, который ускоряет работу РНК-полимеразы II, «считывающей» гены. Без него раковые клетки не могут производить белки, необходимые для выживания.
Исследование опубликовано в издании Journal of Medicinal Chemistry.
Рак крови — один из самых агрессивных видов онкологии. CDK9 — это белок, который регулирует работу генов, и если его заблокировать, раковые клетки перестают размножаться. Проблема в том, что со временем у многих пациентов развивается устойчивость к терапии из-за мутации L156F. Это как замок, который вдруг меняет форму, и старый ключ перестает подходить.
Ученые начали с поиска молекул, подавляющих CDK9, а затем с помощью компьютерного моделирования создали серию производных дигидроизохинолинона. Лучшим оказалось соединение IHMT-CDK9-24 — оно работает даже против мутантного белка.
Как это работает
- Останавливает сигналы, которые поддерживают жизнь раковых клеток.
- Заставляет их самоуничтожаться.
В пробирке вещество убивало разные линии опухолевых клеток, а в опытах на мышах замедляло рост опухолей.
Это как отключить у рака электричество, — поясняет профессор Лю Цзин.
Главное — у соединения высокая избирательность: оно почти не трогает здоровые клетки. Теперь ученые планируют дальнейшие испытания.
Если соединение дойдет до клиники, оно решит две ключевые проблемы:
- Преодоление резистентности — мутация L156F больше не будет «щитом» для опухоли.
- Уменьшение побочек — избирательность к CDK9 снизит токсичность по сравнению с существующими ингибиторами.
Особенно важно это для пациентов с рецидивирующими формами лейкозов и лимфом, где другие терапии уже не работают.
Пока все испытания проведены только на клеточных культурах и мышах. У людей CDK9 влияет не только на рак, но и на работу сердца и иммунитета. Возможны непредвиденные эффекты, которые проявятся лишь в клинических испытаниях.
Ранее ученые разработали CAR-T-терапию против Т-клеточного лейкоза.
