Макрофаги выполняют важную задачу, но при этом должны игнорировать здоровые клетки, иначе они могут вызвать аутоиммунную реакцию. Исследователи из Калифорнийского университета в Санта-Барбаре в лаборатории Меган Моррисси попытались понять, как эти иммунные клетки выбирают, что им есть. Они запрограммировали макрофаги реагировать на свет, чтобы изучить их аппетит после встречи с раковыми клетками. Оказалось, что если дать макрофагам «закуску», они становятся более голодными.

Новый способ повысить эффективность иммунотерапии рака. Он основан на использовании макрофагов для борьбы с болезнью и предлагает более сложный рассказ об обученном иммунитете — разновидности памяти, которая есть во врождённой иммунной системе. Её учёные признали лишь недавно.

Использование света для управления клеточным аппетитом

Макрофаги ищут в организме клетки и мусор, помеченные антителом IgG другими иммунными клетками. Это служит сигналом «съешь меня» для макрофагов. Они обнаруживают их с помощью Fc-рецепторов (FcR), встроенных в клеточную мембрану.

Fc-рецепторы подвижны и группируются после активации IgG. Как только количество достигает определённого порога, макрофаг поглощает цель.

Аннализа Бонд, докторант из лаборатории Моррисси, разработала другой способ кластеризации FcR. Она сконструировала синтетический белок, содержащий часть рецептора FcR, соединённую с криптохромом 2 (CRY2). Этот белок объединяется при активации синим светом, что позволяет Бонд запускать FcR по своему усмотрению.

Благодаря свету Бонд смогла заставить макрофаги поглощать кремниевые шарики, покрытые липидной мембраной. Мембрана имитировала раковые клетки. При этом антитела IgG не использовались. Теперь учёные могут дать макрофагам «лёгкий перекус», чтобы изучить их пищевые привычки в дальнейшем.

Макрофаги Павлова

Бонд стимулировала макрофаги светом и затем дала им время «подождать». После этого она представила им макет раковых клеток с антителом IgG „съешь меня“.

Макрофаги из группы, активированной светом, съели гораздо больше, чем контрольная группа без светоактивируемого FcR. Бонд сравнила их с голодными бегемотами.

Активация FcR с помощью подпороговых уровней антител IgG на раковых клетках также делала макрофаги готовыми к следующей трапезе. Но при слишком сильной стимуляции эффект исчезал. Моррисси объясняет это так: если макрофаг получал столько IgG, что действительно ел, то он был сыт.

Моррисси: «Макрофаги устанавливают высокий порог активации, чтобы не спровоцировать аутоиммунитет в здоровых тканях. Но когда макрофаг начинает сталкиваться с антителами IgG, его задача меняется — он готов повредить ткани, если это поможет очистить организм от инфекции».

Что происходит?

Бонд хотела понять, какие механизмы лежат в основе колебаний аппетита макрофагов.

Моррисси заметил, что один час — это слишком быстро для создания новых белков. Значит, есть и другие причины колебаний.

Макрофаги сохраняли кратковременную готовность к работе даже при блокировке синтеза белка. Это говорит о том, что за их поведением стоит какой-то другой механизм. Но долгосрочное повышение аппетита зависело от синтеза белка и изменений в экспрессии генов.

Бонд выяснил, что активация FcR под пороговым значением меняет движение рецепторов по мембране клетки. Рецепторы становятся более подвижными и легче объединяются при контакте с IgG в течение часа. В это же время клетка начинает регулировать гены и производить новые белки, что объясняет долгосрочные эффекты.

Моррисси считает этот краткосрочный механизм интересным, поскольку он представляет собой новый тип иммунной памяти.

Голодные макрофаги съедают больше рака

Макрофаги реагируют на антитела типа IgG и поглощают всё, что ими помечено. Поэтому моноклональные антитела стали популярным средством лечения различных заболеваний.

Бонд повысила эффективность ритуксимаба — антитела для лечения лимфомы. Результаты показали, что несколько небольших доз эффективнее одной большой. Онкологи убедились в этом методом проб и ошибок.

Предварительная обработка антителами IgG также эффективна и для других видов терапии. Например, сконструированные макрофаги, используемые в некоторых видах терапии рака, обрабатывают антителами, чтобы они поглощали больше раковых клеток.

Спектр памяти

Раньше считалось, что только адаптивная часть иммунной системы обладает иммунологической памятью. Но теперь стало понятно, что и другие части иммунной системы могут реагировать на определённые сигналы. Это значит, что иммунологическая память сложнее, чем казалось: некоторые клетки реагируют на текущие события, другие помнят инфекции десятилетиями, а третьи, например макрофаги, находятся между ними.

Исследование также показало, что макрофаги принимают более сложные решения, чем думали учёные. Моррисси говорит, что макрофагам нужно оценивать ситуацию: они находятся в здоровых тканях и должны избегать аутоиммунитета или борются с инфекцией и могут действовать активнее?

Углубляясь в детали

У макрофагов есть две версии Fc-рецептора. Одна активирует аппетит, другая подавляет его. Оба рецептора активируются антителами IgG. В макрофагах больше активирующей версии, поэтому побеждает она.

Бонд пытается разгадать эту загадку. Теперь у неё есть инструменты для изучения аппетита макрофагов, и ей интересно понять, как функционирует ингибирующий FcR. Разработанная методика позволяет избирательно вызывать только один FcR, возможно, в будущем Бонд сможет определить роль ингибирующего FcR.

Результаты опубликованы в издании Developmental Cell.