Исследование, проведенное под руководством ученых из Медицинской школы Гроссмана Нью-Йоркского университета, показало, что блокирование сигнального пути, называемого Notch, в стареющих стволовых клетках скелета приводит к «массивному увеличению» костной массы и восстановлению утраченной в процессе старения способности к восстановлению костей.

Результаты исследования связаны с незрелыми стволовыми клетками, которые способны превращаться более чем в один тип клеток. Кость относится к тем тканям, в которых до зрелого возраста сохраняются резервы стволовых клеток, готовых превратиться в запасные клетки, поддерживающие здоровье тканей и восстанавливающие сломанные кости.

По словам исследователей, скелетные стволовые и прогениторные клетки, или ССКП, в костном мозге способны превращаться либо в новые костеобразующие клетки, называемые остеобластами, либо в жирообразующие клетки, называемые адипоцитами. Предыдущие исследования показали, что по мере старения скелетных тканей такие клетки чаще становятся клетками, производящими жир, а не кость, что делает кости более уязвимыми к переломам. Однако клеточные сигналы, связанные с этим, оставались неясными до начала настоящей работы.

В новой работе, опубликованной 27 сентября в журнале Bone Research (Nature), авторы, внимательно изучая гены, экспрессируемые в SSCPs мышей по мере их старения, обнаружили, что путь Notch становится аномально активным, сдвигая клетки в сторону судьбы, которая увеличивает жировую дегенерацию костного мозга. Когда авторы генетически сконструировали мышей так, что у них отсутствовал Никастрин, являющийся основной частью цепной реакции Notch-сигнализации, это вернуло стволовые клетки на путь костеобразующих клеток и увеличило образование костной ткани «даже больше, чем у молодых мышей».

Сигнализация Notch, вплетенная во множество клеточных путей, не является хорошей мишенью для лекарственной терапии, однако авторы исследования выявили белок Ebf3, который переносит сигнал Notch вперед и на который могут быть направлены лекарственные препараты.

Наши результаты показывают, что с возрастом Notch в стволовых клетках скелета становится аномальным и что его блокирование предотвращает возрастную дегенерацию скелета, — говорит автор исследования Филипп Лейхт (Philipp Leucht), доктор медицины, доктор философии, доцент кафедры ортопедической хирургии и клеточной биологии NYU Langone Health.

Перепрограммирование взрослых стволовых клеток в качестве источника костеобразующих клеток у людей с нарушенным процессом заживления имеет большой терапевтический потенциал, и мы надеемся подтвердить ценность Ebf3 как лекарственной мишени в профилактике остеопороза в будущих исследованиях.

Актуальная задача

Известно, что старение сопровождается потерей способности стволовых клеток превращаться в костеобразующие клетки, и связанное с этим ухудшение состояния скелета является одной из наиболее распространенных причин возрастных нарушений. На сегодняшний день не существует терапевтических средств для восстановления или поддержания костеобразующей функции стареющих ССПК, отмечают авторы. По их мнению, для продления здоровой жизни крайне важно выяснить механизмы, запускающие сдвиг костно-жировой ткани в скелете.

Для решения этой задачи группа исследователей использовала метод одноклеточного секвенирования РНК в костях молодых и пожилых мышей, который позволил выявить, что при старении в SSPCs повышается уровень Notch-сигнализации. Генетическая информация записана в молекулярных «буквах» цепочек ДНК, которые преобразуются в фрагменты РНК на пути к превращению в белки, составляющие сигналы и структуры клетки. Технологии секвенирования позволяют определить порядок расположения генетических букв в здоровых клетках и изменения, связанные с заболеваниями, а новые возможности позволяют изучать генетическую активность на основе профилей РНК в отдельных клетках. Это позволило исследовательской группе получить более детальное представление о клеточных различиях в SSPC по мере их старения.

Сигнализация Notch важна для развития многих тканей в утробе матери, но затем подавляется, чтобы обеспечить здоровое функционирование тканей взрослого организма, добавляет Лейхт. Такие заболевания, как рак и старение, связаны с аномальной повторной активацией процессов развития, когда разрушаются генетические системы (гетерохроматин), блокирующие доступ к определенным генам. Таким образом, обнаруженная в ходе исследования аномальная регуляция генов, связанных с Notch, может раскрыть механизмы развития заболеваний, приводящих к ухудшению состояния других тканей и органов.

«Как начинающего специалиста в области ортопедической хирургии меня интригует молекулярный и клеточный механизм, регулирующий судьбу стволовых клеток скелета», — говорит первый автор работы Линдси Ремарк, доктор медицины, доктор философии, аспирант лаборатории Лейхта. „Полученные нами новые знания открывают потенциальные терапевтические возможности для преодоления возрастной потери костной ткани путем манипулирования эффекторами Notch-сигнализации в этих стволовых клетках“.