Каждый день в наших клетках происходят десятки тысяч повреждений ДНК — из-за внутренних процессов или внешних факторов. Самое опасное из них — разрыв обеих цепей ДНК (двунитевой разрыв). Даже один такой неисправленный разрыв может привести к мутациям, гибели клетки и серьезным заболеваниям: раку, иммунодефициту, раннему старению или нейродегенерации.

Двунитевой разрыв ДНК (DSB) — это когда обе цепи молекулы ДНК рвутся в одном месте. Если его не починить, клетка может погибнуть или превратиться в раковую.

Клетки не беззащитны — у них есть система «ремонта» ДНК, которая включает распознавание повреждений, остановку клеточного цикла и активацию механизмов починки. Этот процесс называют ответом на повреждение ДНК (DDR). Ученые уже многое узнали о том, как он запускается, но детали, например, как происходит восстановление концов разорванной ДНК, до сих пор плохо изучены.

Недавно исследователи из Бостонского университета, Массачусетской больницы общего профиля и Гарвардской медицинской школы обнаружили несколько малоизученных белков, которые участвуют в ремонте ДНК. Один из них — ZNF280A. Этот ген расположен на 22-й хромосоме в области q11.2. Интересно, что у пациентов с синдромом дистальной делеции 22q11.2 (когда часть этой хромосомы отсутствует) как раз нет одной копии ZNF280A.

У таких людей наблюдаются серьезные симптомы:

• микроцефалия (уменьшенный размер головы),
• задержка роста,
• когнитивные нарушения,
• слабый иммунитет.

Эти признаки встречаются и при других болезнях, связанных с поломками в генах репарации ДНК. Ученые предположили, что отсутствие ZNF280A может нарушать восстановление ДНК и объяснять тяжесть синдрома.

Чтобы проверить это, они использовали новый метод поиска белков, которые «чинят» ДНК. Оказалось, что ZNF280A действительно важен для починки двунитевых разрывов. Затем исследователи изучили клетки пациентов с делецией 22q11.2 — у них было больше повреждений ДНК, и они хуже справлялись с ее восстановлением. Но когда ученые вернули ZNF280A в эти клетки, их способность к ремонту частично восстановилась.

Это значит, что дефицит ZNF280A играет ключевую роль в развитии синдрома. Теперь важно понять, как именно работает этот белок — это может помочь в лечении болезней, связанных с нестабильностью генома, например, рака.

Результаты опубликованы в издании Nature Cell Biology.

Это исследование может:

• Объяснить причины тяжелых симптомов у пациентов с синдромом 22q11.2 — если подтвердится, что дело именно в нарушении репарации ДНК, можно искать способы компенсировать этот дефект.
• Помочь в лечении рака — если ZNF280A действительно критичен для стабильности генома, его можно использовать как мишень для терапии.
• Улучшить диагностику — если у пациентов с делецией 22q11.2 есть специфические маркеры повреждения ДНК, это упростит раннее выявление синдрома.

Отметим, что исследование не до конца объясняет, как именно ZNF280A участвует в репарации. Пока показано, что его отсутствие ухудшает восстановление ДНК, но механизм не раскрыт. Кроме того, эксперименты проводились на клеточных линиях, а не на живых организмах — теперь нужно проверить, работает ли это в тканях.

Ранее ученые открыли ключевые этапы восстановления ДНК.