Исследование под руководством доктора Ли Чуаньюня из Института генетики и развития Китайской академии наук показало удивительную вещь: гены, которые появились у человека в ходе эволюции и отвечают за развитие нашего большого мозга и высокого интеллекта, могут быть использованы раком против нас же самих. Опухоль буквально захватывает их и заставляет работать на свой рост.

Эта работа, опубликованная в журнале Cell Genomics, построила мост между эволюционной биологией и онкологией, открыв новые возможности для терапии.

Большинство генов возникают из уже существующих, путем дублирования и последующих изменений. Но есть особая группа — de novo гены. Они рождаются «из ничего», из тех участков ДНК, что раньше считались бесполезной „темной материей“ и не несли никаких инструкций.

Ученые проанализировали 120 геномов млекопитающих, 1900 человеческих транскриптомов и 100 миллионов белковых спектров, чтобы найти такие уникальные гены. Они обнаружили 37 генов, которые есть только у человека и наших ближайших родственников, человекообразных обезьян.

• Где работают эти гены: В норме — только в мозге и яичках на ранних стадиях развития.
• Зачем они нужны: Именно они, как показали предыдущие работы команды, помогли нам развить большой мозг и сложные когнитивные способности.

Но у этой эволюционной инновации обнаружилась опасная обратная сторона. Проанализировав 5278 образцов опухолей 22 типов, ученые увидели, что почти половина этих полезных генов ненормально активируется в раковых тканях. Часто это происходит из-за появления особых кольцевых молекул ДНК вне хромосом (ecDNA).

Эксперименты с CRISPR-Cas9 и siRNA подтвердили: 57% этих генов напрямую подстегивают размножение раковых клеток.

Если их работа усилена, это предсказывает более плохой прогноз для пациента.

Эволюция сделала ставку с высоким риском, — говорит старший автор работы доктор Ли. — Те самые генетические новшества, что делают нас умными, по всей видимости, делают нас уязвимыми. Но теперь мы пытаемся превратить эту эволюционную уязвимость в клиническую возможность.

Исследователи сосредоточились на двух конкретных генах, ELFN1-AS1 и TYMSOS.

Они как спящие бомбы, — объясняет доктор Ли. — Их нет у других видов, они молчат в здоровых тканях взрослого человека, но «просыпаются» только в опухолях. Это делает их идеальными мишенями.

В коллаборации с доктором Чэн Цяном из Пекинского университета команда разработала мРНК-вакцины. Они «учат» иммунную систему распознавать белки, производимые этими генами-диверсантами. В экспериментах на гуманизированных мышах вакцины вызвали мощный противоопухолевый иммунный ответ, особенно в комбинации с существующей иммунотерапией.

Иммунные клетки пациентов в пробирке тоже продемонстрировали специфическую реакцию, что открывает многообещающий новый путь.

Эволюционно молодые гены долго ускользали от внимания онкологов по двум причинам, — добавляет соавтор доктор Ань Ни. — Во-первых, их просто нет у стандартных лабораторных животных. Во-вторых, в геномных базах данных их часто ошибочно помечали как не кодирующие белок или псевдогены. Наша работа наконец-то признала их одновременно двигателями человеческого познания и перспективными новыми терапевтическими мишенями. Мы превращаем миллионы лет эволюции в потенциальные клинические решения, которые могут быть реализованы в течение нескольких лет.

Реальная польза этого исследования носит фундаментальный и прикладной характер. Во-первых, оно кардинально меняет наш взгляд на эволюцию человека и онкологию, показывая, что прогресс может иметь свою «цену» в виде повышенной уязвимости к болезням. Во-вторых, и это главное, оно идентифицирует абсолютно новые, идеально специфичные мишени для терапии. Гены вроде ELFN1-AS1 и TYMSOS не работают в здоровых тканях взрослого человека. Это означает, что терапия, нацеленная на них, потенциально будет иметь минимальные побочные эффекты по сравнению с классической химиотерапией, которая бьет по всем быстро делящимся клеткам. Разработанный подход с мРНК-вакцинами — это шаг к персонализированной медицине будущего, где лечение будет атаковать опухоль с прицельной точностью, используя ее же уникальные молекулярные „отпечатки пальцев“.

Основное замечание касается стадии перевода результатов в клинику. Исследование проводилось на мышиных моделях (пусть и гуманизированных) и на клеточных культурах in vitro. Ответ иммунной системы человека in vivo может быть сложнее и подвержен влиянию множества факторов, которые невозможно полностью смоделировать в лаборатории. Кроме того, опухоли известны своей способностью развивать резистентность к терапии, и возможно, что таргетирование лишь нескольких генов может привести к селективному давлению и появлению устойчивых клонов раковых клеток. Для подтверждения эффективности и безопасности потребуются длительные и масштабные клинические испытания на людях.

Ранее ученые выяснили, как склейка ДНК запускает рак.