Рак — это не изолированное государство, подобное вымышленной Ваканде из комиксов Marvel. Опухоли растут не в вакууме, а в сложном соседстве — среди иммунных клеток, соединительной ткани, кровеносных сосудов и густой сети белков и углеводов, которые обеспечивают поддержку и структуру. Ученые называют это окружение «микроокружением опухоли». Раковые клетки активно общаются с этим районом, вытягивая из него дополнительные ресурсы для своего безостановочного роста.

Клетки одной из самых агрессивных форм рака поджелудочной железы, аденокарциномы протока, ведут себя как рыболовные траулеры. Они перестраивают свою поверхность, чтобы зачерпнуть больше питательных веществ из желеобразного вещества, заполняющего пространство между клетками, — внеклеточного матрикса. Этот процесс клеточного «сбора» называется макропиноцитозом. Он меняет все вокруг опухоли: соединительная ткань становится жестче, а иммунные клетки не могут пробиться к своей цели.

Ученые из Онкологического центра Санфорд Бернем Пребис 24 июля 2025 года опубликовали в журнале Cancer Cell результаты, показывающие, что если заблокировать макропиноцитоз, микроокружение опухоли меняется. Оно становится менее волокнистым и более доступным для иммунных клеток. Эти изменения сделали иммунотерапию и химиотерапию более эффективными в лечении опухолей поджелудочной железы у мышей.

Исследователи начали с наблюдения за фибробластами — клетками, которые обычно создают соединительную ткань и производят компоненты матрикса, которые и крадут раковые клетки. Но когда рядом возникает опухоль, она «переманивает» некоторых из этих фибробластов на свою сторону. Они превращаются в так называемые фибробласты, ассоциированные с раком (ФАР), и начинают помогать опухоли расти.

Эти ФАР — часть окружения опухоли, и они поддерживают ее рост, поставляя питательные вещества и сигналы для деления, а также помогая другими способами, — объясняет Ицзюань Чжан, доктор философии, ведущий автор исследования.

Ученые выяснили, что блокировка макропиноцитоза усугубляет метаболический стресс у ФАР, которые и так страдают от нехватки глутамина — важной аминокислоты.

Рак поджелудочной железы потребляет глутамин гораздо активнее других видов рака, буквально обкрадывая свои собственные фибробласты.

Когда ученые лишили ФАР возможности подбирать питание, те изменились: появилось больше воспалительного подтипа ФАР, который маркируется определенными генами.

Большинство фибробластов при раке поджелудочной — это миофибробласты. Они делают микроокружение опухоли жестким и плотным, из-за чего иммунным клеткам и лекарствам трудно до нее добраться, — говорит Козимо Коммиссо, доктор философии, старший автор работы. — Наши эксперименты привели к перепрограммированию: миофибробластов стало меньше, а воспалительных ФАР — больше. Нам стало интересно, как это изменение повлияет на весь опухолевый район.

Команда обнаружила, что предотвращение макропиноцитоза в ФАР привело к значительным переменам в опухолевом микроокружении.

• Снизилось количество отложений коллагена, который создает жесткость и фиброз.
• Увеличилась возможность для CD4+ и CD8+ T-клеток проникнуть внутрь опухоли.
• Произошло расширение кровеносных сосудов, что может улучшить доставку лекарств.

Затем исследователи проверили, как эти изменения могут помочь пациентам. Они объединили лечение, блокирующее макропиноцитоз, с иммунотерапией и химиотерапией.

T-клетки, которые проникают в опухоль, богаты белком PD-1, который подавляет иммунный ответ. Поэтому мы объединили ингибитор макропиноцитоза EIPA с антителом против PD-1, — рассказывает Коммиссо. — Мы обнаружили, что это значительно подавляет метастазирование опухоли и продлевает жизнь мышей.

Мы получили схожие результаты, когда использовали EIPA в качестве предварительной обработки перед химиотерапией гемцитабином, — добавляет Чжан. — Помимо синергетического подавления роста опухоли у мышей, это также уменьшило распространение микрометастазов в легких.

Ученые планируют продолжать изучать, как не дать опухолям собирать энергию, чтобы превратить их окружение из крепости в уязвимую цель.

Мы считаем, что это очень перспективная стратегия для разработки комбинированной терапии для онкологических пациентов, — заключает Коммиссо. — Особенно для рака поджелудочной железы, который является третьей по значимости причиной смерти от рака, хотя на его долю приходится всего три процента случаев.

Реальная польза этого исследования заключается в потенциальном прорыве в лечении одного из самых смертоносных видов рака. Рак поджелудочной железы (РПЖ) печально известен своей устойчивостью к терапии, во многом из-за его плотного, непроницаемого микроокружения, которое физически блокирует доступ лекарств и иммунных клеток. Данная работа предлагает не атаковать саму опухоль в лоб, а изменить «правила игры» на ее территории. Если мы научимся „перевоспитывать“ микроокружение опухоли, делая его более дружелюбным для иммунной системы и проницаемым для химиопрепаратов, мы сможем резко повысить эффективность уже существующих методов лечения. Это может привести к созданию комбинированных терапий, которые превратят неизлечимый сегодня РПЖ в заболевание, поддающееся контролю, а в перспективе — и к применению этого подхода к другим агрессивным типам рака с похожей структурой опухоли.

Основное критическое замечание заключается в том, что исследование проводилось на моделях мышей. Физиология и иммунная система грызунов значительно отличаются от человеческих, и многообещающие результаты доклинических исследований далеко не всегда успешно повторяются в клинических испытаниях на людях. Сложная биология микроокружения опухоли у пациента может оказаться устойчивее к подобным манипуляциям. Кроме того, долгосрочные последствия системного ингибирования макропиноцитоза для здоровых клеток и тканей организма до конца не изучены, что может нести потенциальные риски и побочные эффекты, которые не проявляются в краткосрочных экспериментах на животных.

Ранее ученые открыли секрет выживаемости при раке.