Ученые с помощью искусственного интеллекта раскрыли, как фермент γ-секретаза распознает свои мишени — это важный шаг в фундаментальной и прикладной науке.

γ-секретаза умеет расщеплять больше 150 мембранных белков. Среди них — предшественник амилоида, из которого формируются бляшки при болезни Альцгеймера, и белок Notch1, который участвует в передаче сигналов между клетками и связан с развитием рака. Долгое время было непонятно, как именно фермент находит свои цели. Обычно протеазы узнают субстраты по определенным последовательностям аминокислот, но γ-секретаза работает иначе.

Международная команда из Мюнхенского университета, Технического университета Мюнхена и Немецкого центра нейродегенеративных заболеваний разгадала этот механизм. Оказалось, что у белков-мишеней есть сложный физико-химический профиль, который и определяет их взаимодействие с ферментом.

Результаты опубликованы в издании Nature Communications.

Исследователи разработали новый метод — сравнительный физико-химический профилинг (CPP). Он позволяет анализировать свойства известных субстратов и находить в них общие закономерности. В сочетании с объяснимым ИИ (XAI) метод помог выявить ключевые особенности, которые делают белок мишенью для γ-секретазы.

Субстраты γ-секретазы обладают особым физико-химическим профилем, охватывающим всю трансмембранную область и прилегающие участки, — объясняет профессор Харальд Штайнер, один из руководителей исследования.

Около места расщепления у этих белков есть способность менять структуру с спиральной на вытянутую — это подтвердили экспериментальные данные.

Мы хотели не просто предсказать субстраты, а понять, что именно их отличает, — говорит ведущий автор работы Штефан Брайман. — Объяснимый ИИ дал нам эту прозрачность.

С помощью CPP ученые обнаружили несколько новых мишеней γ-секретазы, включая белки, участвующие в иммунных реакциях и развитии рака.

Метод можно применять и к другим ферментам — например, к протеазам или рецепторам. В перспективе это поможет создавать более точные лекарства: малые молекулы, пептиды или антитела с улучшенной специфичностью.

Этот прорыв дает сразу несколько преимуществ:

• Понимание болезней — если мы знаем, как γ-секретаза выбирает мишени, можно точнее влиять на ее активность при Альцгеймере или раке.
• Новые мишени для терапии — открытие неизвестных субстратов расширяет список потенциальных точек воздействия.
• Универсальный метод — подход CPP применим к другим ферментам, что ускорит исследования в биохимии и фармакологии.

Хотя метод CPP и объяснимый ИИ — мощные инструменты, они опираются на уже известные данные. Если в выборке были пробелы, алгоритм мог упустить важные закономерности. Кроме того, физико-химические свойства — не единственный фактор в работе γ-секретазы; возможно, есть и другие механизмы распознавания, которые еще не изучены.

Ранее ученые выяснили, что сахар в мозге спасает от Альцгеймера.