Иммунная система во многом определяет, как пациентки с раком яичников — основной причиной смертности от гинекологических опухолей — отвечают на стандартное лечение. Однако долгое время оставалось загадкой, как меняется иммунная среда опухоли при рецидиве, который случается очень часто, и как эти изменения влияют на последующую терапию, эффективность которой обычно невелика.

Теперь эта завеса приоткрылась. Крупнейшее на сегодняшний день сравнительное исследование иммунного профиля первичных и рецидивирующих опухолей яичников пролило свет на оба вопроса и помогло наметить новые стратегии терапии. Работу под руководством Денарды Дангадж Лантити и Элеоноры Гизони из Ludwig Lausanne опубликовали в журнале Cancer Cell. Ученые выделили четыре иммунологических подтипа рецидивирующего рака яичников и описали их связь с ключевой геномной особенностью опухолей. Также они детально показали, как меняется ландшафт генов и иммунных клеток при рецидиве, что ведет к устойчивости лечения.

Мы объединили цифровую патологию сотен образцов опухолей человека с доклиническими исследованиями на мышах, чтобы расшифровать иммунный код рака яичников и создать простую систему классификации, которая может найти мощное применение в клинике, — говорит Дангадж Лантити. — После дополнительных клинических испытаний наша система может стать комбинированным иммунологическим и геномным биомаркером для более точной персонализированной терапии.

Для разработки и проверки своей классификации ученые проанализировали 697 образцов первичных и рецидивирующих опухолей из пяти независимых групп пациенток. Классификатор основан на степени инфильтрации опухоли CD8+ T-лимфоцитами — главными киллерами раковых клеток. Он распределяет опухоли по четырем «иммунным ведрам»:

• Чисто воспаленные (purely inflamed): опухоли, сильно пронизанные T-клетками.
• Смешанно воспаленные (mixed-inflamed): умеренная инфильтрация T-клетками.
• Исключенные (excluded): T-клетки есть только на периферии опухоли.
• Пустынные (desert): T-клеток практически нет.

Пациентки с «чисто воспаленными» и „смешанно воспаленными“ опухолями жили значительно дольше, чем с „исключенными“ и „пустынными“. Кроме того, опухоли с мутациями, нарушающими репарацию ДНК (например, известная мутация BRCA1), чаще были воспаленными, и это четко коррелировало с лучшей выживаемостью после химиотерапии. Опухоли смешанного, исключенного или пустынного подтипа, а также с сохраненным механизмом репарации ДНК, реже ассоциировались с долгой выживаемостью после рецидива.

Но противоопухолевый иммунитет — это не только T-клетки. Миелоидные клетки, такие как дендритные клетки и макрофаги, тоже играют ключевую роль. Дендритные клетки помогают направлять и активировать T-клетки. Макрофаги могут как помогать им, так и убивать рак самостоятельно, но могут и переключаться в состояние, подавляющее иммунитет.

Исследование показало, что миелоидные клетки помогают воссоздать иммунный ландшафт первичной опухоли при рецидиве. Опухоли с сохранной репарацией ДНК, часто становящиеся «пустынными» при рецидиве, привлекают множество иммуносупрессивных макрофагов, отмеченных выработкой белков ApoE и Trem2, связанных с метаболизмом липидов. В экспериментах на мышах блокирование Trem2 антителами в таких опухолях улучшало ответ на химиотерапию и откладывало рецидив.

В то же время «чисто воспаленные» опухоли с дефицитом репарации ДНК сохраняют при рецидиве сети T-клеток и дендритных клеток, критически важных для иммунотерапии, и даже привлекают противоопухолевые макрофаги. Как же им удается ускользнуть от иммунитета? Оказалось, что раковые клетки в таких опухолях в ответ на стандартную терапию (химиотерапия + олапариб) активируют сигнальный путь COX. Это приводит к выработке липида PGE2, который выводит из строя и заставляет совершать суицид T-клетки.

Лечение мышей с такими опухолями ингибитором COX вместе с олапарибом и химиотерапией значительно продлевало жизнь. А если добавить к этому коктейлю иммунотерапию ингибиторами контрольных точек (чекпойнт-ингибиторы), выживаемость удваивалась.

Наши выводы имеют прямое и проверяемое значение для лечения, — говорит Гизони. — Они предполагают, что пациентки с воспаленными опухолями и дефектом репарации ДНК — идеальные кандидаты для испытаний иммунотерапии. А те, у кого опухоли подавляют иммунитет, могут получить пользу от новых стратегий, например, ингибирования Trem2.

В целом, работа подчеркивает: чтобы победить рак, нужно бить и по самим опухолевым клеткам, и по иммунным клеткам, которые помогают им скрываться.

Польза этого исследования многогранна и носит прикладной характер.

• Во-первых, оно предлагает готовый, относительно простой инструмент для стратификации пациенток с рецидивом рака яичников. Вместо того чтобы рассматривать их как однородную группу с плохим прогнозом, мы теперь можем выделить четыре иммунологических подтипа с разной биологией и прогнозом. Это прямой путь к персонифицированному лечению.
• Во-вторых, работа не просто описывает проблему, а сразу предлагает гипотезы для ее решения, основанные на механизмах: ингибиторы Trem2 для «пустынных» опухолей и комбинация ингибиторов COX с иммунотерапией для „воспаленных“. Это экономит годы на поиск мишеней и дает четкие ориентиры для разработки новых клинических протоколов.
• В-третьих, она показывает, что эффективное лечение рецидива должно быть двойным ударом — и по опухоли, и по ее иммунному микроокружению. Это может повысить эффективность уже существующих препаратов, подобрав к ним правильные иммунологические «адъюванты».

Основное замечание касается трансляции результатов в клинику. Исследование комбинирует данные человека и эксперименты на мышах, что методологически мощно, но создает барьер. Мышиные модели, даже самые совершенные, не полностью воспроизводят сложность и хронический характер заболевания у человека, особенно в аспекте микросреды опухоли и общего состояния иммунной системы. Выявленные подтипы и предлагаемые терапевтические комбинации (COX-ингибиторы + олапариб + химия + иммунотерапия) требуют крайне осторожного и поэтапного тестирования в клинических испытаниях из-за потенциальной суммарной токсичности.

Кроме того, классификация, основанная на степени инфильтрации T-клетками, хоть и проста, может быть нестабильной во времени и пространстве (внутри одной опухоли), требуя стандартизации методов анализа биопсий рецидивов, которые не всегда доступны или репрезентативны.

Ранее стало известно, как патологи и онкологи учатся понимать друг друга.