Окислительный стресс принято считать одним из виновников развития рака. Но недавно японские ученые обнаружили, что для носителей определенных вариантов гена BRCA2 окислительный стресс может не стимулировать, а подавлять рост опухолей. Эти результаты опубликованы в журнале Redox Biology.

Ген BRCA2 есть у всех людей, и его главная задача — чинить повреждения в ДНК. Известно, что если в этом гене есть патологические изменения, то риск столкнуться с некоторыми видами рака, например, груди или яичников, значительно возрастает.

Логично было бы предположить, что окислительный стресс особенно опасен для таких людей. Но подтвердить или опровергнуть эту гипотезу долгое время не получалось.

До сих пор не было животных моделей, которые бы точно воспроизводили человеческие патологические варианты BRCA2, — объясняет Юки Маэда, первый автор исследования и аспирант Медицинской школы Университета Нагои. — Поэтому у нас не было экспериментальных доказательств того, что окислительный стресс действительно повышает риск рака у носителей этих мутаций.

Чтобы это выяснить, Маэда, профессор Шиня Тойокуни и их коллеги из Университета Нагои совместно с профессором Томоджи Машимо из Института медицинских наук Токийского университета провели серию экспериментов. Сначала они создали крыс с мутацией в гене Brca2, аналогичной человеческой. У таких крыс злокачественные опухоли возникали спонтанно в 36,8% случаев, что значительно выше, чем 5,3% у обычных крыс. Это подтвердило, что модель правильно отражает наследственный риск рака у людей.

Затем ученые вызвали окислительный стресс у мутантных крыс, введя в их почечные канальцы феррик-нитрилотриацетат (Fe-NTA). Они использовали это железосодержащее соединение, потому что окислительный стресс из-за перегрузки железом тесно связывают с развитием рака. Однако неожиданно не обнаружилось разницы в частоте возникновения опухолей, скорости их роста или степени злокачественности между обычными и мутантными крысами. Тогда исследователи решили выяснить, почему железозависимый окислительный стресс отменил провоцирующий рак эффект мутации BRCA2.

Через неделю после введения Fe-NTA в клетках почечных канальцев крыс повысилась антиоксидантная активность. В результате подавилось перекисное окисление липидов, и клетки приобрели устойчивость к ферроптозу — особому типу клеточной смерти, зависящему от железа.

Но через три недели картина изменилась на противоположную. У крыс с мутацией Brca2 накопление каталитического железа повреждало митохондрии и усиливало перекисное окисление липидов. В итоге активировался ферроптоз, который, к удивлению ученых, начал уничтожать клетки с потенциалом стать раковыми. Эти результаты наводят на мысль, что ферроптоз скомпенсировал нестабильность генома, вызванную дефицитом BRCA2, и выступил в роли подавителя опухолей.

Эксперименты показали, что окислительный стресс, вызванный железом, не ускорил, а подавил развитие рака у крыс с мутацией Brca2. Это первые экспериментальные данные, которые противоречат гипотезе о том, что такой стресс способствует раку у носителей патологических вариантов BRCA2.

Считается, что радиационное облучение запускает развитие рака по тому же пути, что и окислительный стресс, вызванный железом, — говорит Маэда. — Наше открытие позволяет предположить, что избегание радиации может быть не самым лучшим методом защиты для людей с патологическими вариантами BRCA2.

Основываясь на этом открытии, исследователи намерены выяснить, как именно патологические варианты BRCA2 провоцируют развитие рака. Они надеются, что их открытие приведет к созданию новых методов профилактики и лечения.

Реальная польза этого исследования заключается в потенциальном пересмотре профилактических стратегий для группы высокого риска. Если дальнейшие исследования на людях подтвердят, что умеренный окислительный стресс (или его аналоги) может избирательно элиминировать предраковые клетки у носителей мутаций BRCA2, это открывает путь к разработке совершенно новых методов химиопрофилактики. Вместо тотального избегания стрессоров (например, ионизирующего излучения) можно будет создать контролируемые терапии, которые будут целенаправленно запускать ферроптоз в потенциально опасных клетках, не вредя здоровым. Это могло бы снизить необходимость в радикальных превентивных операциях, таких как мастэктомия, предлагая менее инвазивную альтернативу.

Однако исследование проводилось на крысах, и хотя их ген Brca2 был изменен для имитации человеческой патологии, метаболизм железа, продолжительность жизни, гормональный фон и общая сложность канцерогенеза у людей могут кардинально отличаться. Эффект, наблюдаемый в краткосрочном остром эксперименте с введением Fe-NTA в почки, может не воспроизвестись в условиях хронического, многофакторного стресса, которому подвергается человек на протяжении десятилетий. Прежде чем делать какие-либо клинические выводы, необходимо подтвердить эти данные на других, более сложных моделях и, в конечном счете, в ходе долгосрочных эпидемиологических исследований людей.

Ранее ученые открыли новый способ травить опухоли.