Представьте, что внутри наших клеток работает крошечная кухня. Повара-рибосмы готовят белки — основные «блюда» для жизни. У каждого из нас есть собственная поваренная книга — ДНК, где записаны все рецепты. Чтобы не пачкать ценную книгу, повара переписывают нужный рецепт на маленькую карточку — это и есть матричная РНК, или мРНК. Затем они читают инструкцию на карточке и собирают из аминокислот готовый белок.

Современная медицина научилась использовать эту кухню для нашего блага. Например, вакцины или лекарства на основе мРНК доставляют в клетки новую «карточку-рецепт». Прочитав ее, клетки начинают производить безвредный кусочек вируса, тренируя наш иммунитет, или восполняют недостающий белок, исправляя генетическую поломку. Но долгое время главной проблемой было уговорить клетки приготовить достаточно белка по новому рецепту. Ученые действовали почти вслепую, методом проб и ошибок.

Подробности опубликованы в издании Nature Biotechnology.

Эту задачу решила новая искусственная интеллектуальная модель по имени РибоНН, рожденная в сотрудничестве Техасского университета в Остине и фармацевтической компании Sanofi. Модель научилась точно предсказывать, насколько эффективно та или иная последовательность мРНК будет производить белки, причем не вообще, а в конкретных типах клеток — например, в клетках печени, сердца или иммунной системы.

Когда мы начинали этот проект больше шести лет назад, перед нами не было очевидной практической цели, — признается Кан Дженик, доцент молекулярных бионаук, один из руководителей работы. — Было любопытно: как клетки управляют этим процессом? Это доказывает, что фундаментальные исследования, не нацеленные на сиюминутный результат, закладывают основу для будущих прорывов, таких как РибоНН.

Чтобы обучить искусственный интеллект, команде сначала пришлось создать для него обширную базу знаний — РибоБаз. Студенты-биологи вручную проверили и систематизировали данные более чем 10 000 экспериментов, где измерялась эффективность производства белков из разных мРНК в различных клетках человека и мыши. На этом фундаменте специалисты по ИИ из университета и компании построили свою модель.

Результат превзошел ожидания. В тестах, охвативших более 140 типов клеток, РибоНН предсказывала эффективность производства белков примерно в два раза точнее предыдущих методов. Это открывает дорогу для создания более целенаправленных и мощных терапий.

Допустим, следующему поколению лекарств нужно работать строго в печени или в легких, — объясняет Дженик. — Теперь у нас есть возможность изменить последовательность мРНК так, чтобы она давала максимальный выход белка именно в этих клетках.

В ходе исследования ученые сделали еще одно важное открытие, опубликованное в параллельной статье. Оказалось, что мРНК, отвечающие за схожие биологические функции, производят белки согласованно, как хорошо отлаженный ансамбль. Если раньше было известно, что процесс копирования рецептов из ДНК (транскрипция) координируется, то теперь выяснилось, что и процесс «готовки» белков (трансляция) — тоже слаженная работа.

Что это дает на практике:

• Создание более эффективных и безопасных мРНК-вакцин против вирусов и рака.
• Разработка лекарств для лечения наследственных заболеваний, вызванных нехваткой определенного белка.
• Сокращение времени и стоимости доклинических исследований за счет уменьшения количества экспериментов.

Как работает система в цифрах:

Реальная польза этого исследования выходит далеко за рамки академического интереса. Мы стоим на пороге персонализированной мРНК-терапии. Модель РибоНН позволяет перейти от создания «усредненных» молекул к точному дизайну. Врач будущего, имея диагноз „муковисцидоз“ (поражение легких) или болезнь Вильсона (поражение печени), сможет назначить не просто лекарство, а лекарство, „заточенное“ именно под клетки пораженного органа. Это повысит эффективность и снизит побочные эффекты. В онкологии это открывает путь к вакцинам, которые будут нацеливать иммунитет на раковые клетки конкретного типа с невиданной ранее точностью. В долгосрочной перспективе это может превратить многие неизлечимые генетические заболевания в контролируемые состояния.

Основное замечание касается «замыкания» модели на существующих данных. РибоНН обучалась на информации об известных клеточных линиях и условиях. Биология же невероятно сложна и вариабельна: организм больного человека, особенно с фоновыми патологиями, может реагировать иначе, чем здоровая клеточная культура в пробирке. Модель, идеально предсказывающая поведение мРНК in vitro, может столкнуться с непредсказуемыми факторами in vivo, такими как индивидуальные особенности иммунного ответа, микробиом или текущий лекарственный фон пациента. Прежде чем говорить о клиническом триумфе, необходимо валидировать предсказания модели на живых организмах в ходе сложных и дорогостоящих доклинических и клинических исследований.

Ранее ученые объяснили, как работает мРНК-вакцина против чумы.