Иммунная система человека похожа на армию. Она должна вовремя заметить врага — вирус или бактерию, — начать бой, то есть воспаление, и потом вовремя же остановиться. Иначе начнется хаос: ткани разрушатся от собственного иммунитета, и разовьются аутоиммунные болезни. За тормоза в этой системе отвечают особые клетки — регуляторные Т-лимфоциты. Они включаются одновременно с воспалением и следят, чтобы иммунный ответ был под контролем. Когда опасность миновала, они же возвращают ткани в норму. Их открытие оказалось настолько важным, что в 2025 году дали Нобелевскую премию по физиологии и медицине именно за эти клетки.

Если регуляторные Т-клетки работают плохо, человек получает либо неконтролируемое воспаление, либо аутоиммунное расстройство, когда иммунитет атакует собственный организм. Но до недавнего времени ученые не понимали до конца, что именно заставляет эти клетки включаться и выключаться на молекулярном уровне. А значит, толком использовать их в лечении тоже не получалось.

Исследователи из детского исследовательского госпиталя Св. Иуды разобрались, как клеточный метаболизм управляет разными состояниями регуляторных Т-лимфоцитов. Они выяснили, что две важнейшие части клетки — митохондрии (энергетические станции) и лизосомы (система переработки отходов) — работают в связке, чтобы активировать и деактивировать этих иммунных контролеров. Результаты опубликовали в журнале Science Immunology. Это знание пригодится и при аутоиммунных болезнях, и при воспалениях, и даже для улучшения иммунотерапии рака.

Хонгбо Чи, заведующий кафедрой иммунологии и соруководитель Центра детской иммуноонкологии, объясняет:

Мы выяснили, как регуляторные Т-клетки активируются во время воспаления и становятся сильнее в роли подавителей. Мы описали, как клеточный метаболизм перестраивает эти клетки в разных состояниях, включая возврат в спящий режим. Это готовая карта для будущих методов лечения и для улучшения уже существующих.

Ученые провели эксперимент на мышах с воспалением. Они сделали одноцепочечное секвенирование РНК регуляторных Т-клеток и увидели четыре четких состояния, которые различались по тому, как клетки производят энергию.

• Первое — относительно спокойное, почти бездействующее.
• Второе — промежуточно активное.
• Третье — с очень высоким уровнем метаболизма.
• И четвертое, самое интересное, — возврат к спокойному состоянию.

Такой финальный этап раньше никогда не описывали у этих клеток. Первый автор работы Джорди Саравиа из отдела иммунологии говорит:

Эта последняя группа клеток, которая снова входит в метаболический покой, раньше была неизвестна. Возможно, именно она объясняет, как выключаются иммунные супрессоры, когда их работа сделана.

Дальше исследователи захотели понять механизм. С помощью электронного микроскопа они разглядели: чем активнее клетка, тем больше в ней митохондрий. И у этих митохондрий более плотные кристы — складки на внутренней мембране. Чем больше складок, тем больше «генераторов» в одной электростанции. То есть сама структура митохондрий меняется при активации.

Потом ученые удалили ген Opa1, который как раз нужен для формирования крист. Без него клетки попытались частично компенсировать поломку — у них выросло количество лизосом, чтобы добывать энергию из внутреннего мусора. Но компенсация не помогла: без нормальных митохондрий регуляторные Т-клетки все равно не могли производить достаточно энергии и нормально подавлять иммунитет.

Удалили другой ген — Flcn, который сдерживает активность лизосом. И снова поломка. Оказалось, что и Flcn, и Opa1 влияют на белок TFEB. Этот белок управляет генами, связанными с работой лизосом, в составе стрессового ответа на нехватку энергии. А связь между плохой работой митохондрий и повышенной активностью TFEB идет через усиление сигналов другого важного пути — AMPK-сигналинга. Так ученые впервые показали, что митохондрии и лизосомы постоянно общаются друг с другом в регуляторных Т-клетках.

Один из самых неожиданных результатов касался гена Flcn. Без него регуляторные Т-клетки не могли включить программы, которые позволяют им собираться в нелимфоидных тканях — например, в легких или печени. А эти же самые программы помогают регуляторным Т-клеткам работать внутри опухолей, где они подавляют противораковые клетки. Исследователи проверили: если убрать Flcn только в регуляторных Т-клетках, поможет ли это иммунитету лучше бороться с раком? Сработало. Опухоли стали меньше. К тому же исчезли истощенные CD8+ Т-клетки — те самые, которые мешают иммунотерапии. Значит, воздействуя на Flcn, можно попробовать улучшить лечение рака.

Хонгбо Чи подводит итог:

Мы первыми беспристрастно и системно посмотрели на метаболические механизмы активации регуляторных Т-клеток при воспалении. Теперь мы лучше понимаем, как органеллы управляют разными состояниями — от полного покоя до высокой активности — в воспалении и в тканях. Это даст новые идеи для лечения аутоиммунных болезней и рака.

Это исследование дает сразу несколько практических зацепок. Во-первых, оно впервые описывает возврат регуляторных Т-клеток в спокойное состояние. Раньше ученые знали, как их включить, но не знали, как мягко выключить. Теперь можно искать способы контролировать воспаление без постоянного подавления иммунитета — это важно для лечения хронических воспалительных заболеваний. Во-вторых, обнаруженная связь между митохондриями и лизосомами через белок TFEB и сигнальный путь AMPK становится мишенью для лекарств. В-третьих, эксперименты с геном Flcn открывают прямой путь к усилению противоопухолевого иммунитета: если приглушить активность этого гена только в регуляторных Т-клетках внутри опухоли, можно ослабить их защиту рака. Для реальной жизни это означает новые схемы иммунотерапии, где не нужно тотально давить все иммунные клетки, а можно точечно менять настройки именно регуляторных Т-клеток.

Первый минус — почти все эксперименты выполнены на мышах, а мышиная и человеческая иммунная система различаются сильнее, чем принято думать. Переход к клиническим испытаниям может провалиться из-за различий в метаболизме лимфоцитов. Второе: удаление генов Opa1 или Flcn — это грубое вмешательство, которое в реальном лекарстве невозможно повторить с той же жесткостью. Любой препарат будет действовать мягче и частичнее, а значит, эффект может оказаться слабее или смазанным. Третье: авторы говорят о четырех состояниях клеток, но сами признают, что описали их в модели острого воспаления. А что происходит при хроническом воспалении или в пожилом организме, где метаболизм и так изменен? Этого работа не показывает. Четвертое: исследование не отвечает на вопрос, как именно разные ткани (легкие, печень, опухоль) заставляют регуляторные Т-клетки менять свое состояние. Без этого понимания трудно делать тканеспецифичную терапию.

Ранее ученые открыли неожиданную роль белков митохондрий в развитии рака.