Врачи и исследователи из клиники Майо выяснили, почему некоторые виды рака груди не поддаются лечению новым и очень многообещающим классом лекарств — так называемыми конъюгатами антитело-препарат. Если по-простому, эти лекарства работают как умные бомбы: специальный белок (антитело) находит клетку опухоли, цепляется за неё и доставляет прямо внутрь сильнодействующую химиотерапию. Для многих пациенток с HER2-положительным раком молочной железы препарат трастузумаб дерукстекан (T-DXd) стал настоящим спасением и резко улучшил прогнозы.

Но не для всех. Питер Лукас, доктор медицины, доктор философии, заместитель руководителя по научной работе в отделении лабораторной медицины и патологии клиники Майо, объясняет:

Лекарство работает блестяще у многих, но не помогает некоторым пациенткам с запущенной формой HER2-положительного рака. Значит, опухоли выработали встроенные механизмы защиты, которые мешают лекарству выполнять свою работу.

Его исследование как раз вышло в журнале Nature Cancer.

В чём же хитрость опухоли? Учёные из лаборатории онкоиммунных сигналов и терапии обнаружили: в некоторых HER2-положительных раковых клетках производится урезанная версия белка HER2, которую назвали p95HER2. Этот коротышка ведёт себя не так, как полноценный белок. Именно его особое поведение помогает раку выживать. Питер Лукас рассказывает: оказалось, что p95HER2 умеет подавать сигналы, которые создают вокруг опухоли защитную среду, невидимую для иммунитета. И это явно указывает на то, что белок активно помогает раковым клеткам сопротивляться лекарству T-DXd.

Учёные нашли и способ обезвредить p95HER2. Им помог препарат нератиниб. Дон Ху, доктор философии, научный сотрудник лаборатории, говорит, что на доклинических моделях лечение нератинибом полностью уничтожает белок p95HER2, просто вычищая его из раковых клеток.

Исследователи хотят следующим шагом провести клинические испытания: проверить, как будет работать сочетание нератиниба и T-DXd у пациенток с ранними формами HER2-положительного рака. Главная цель — понять, поможет ли такая комбинация тем опухолям, в которых одновременно присутствуют и длинный, и короткий (p95HER2) белки. Они не настаивают, что это единственно возможное решение. Линда Макаллистер, доктор медицины, доктор философии, детский онколог и гематолог из клиники Майо, подчёркивает: нельзя лечить всех пациенток с HER2-положительным раком одинаково, одного рецепта на всех не существует.

Но теперь, когда роль p95HER2 прояснилась, у врачей появился чёткий план на будущее. Питер Лукас резюмирует: теперь, зная причину, по которой T-DXd иногда даёт сбой, можно делать следующий шаг — подбирать лечение под каждого пациента и добиваться большего количества полных излечений. Он добавляет, что главное — всегда быть на шаг впереди рака.

Практическая польза здесь видится огромная. Во-первых, исследование даёт врачам конкретный биологический маркер — белок p95HER2. Если при биопсии опухоли у пациентки находят эту укороченную версию, значит, стандартная терапия T-DXd может не сработать, и лучше сразу планировать комбинированный подход. Это сэкономит драгоценное время и убережёт человека от неэффективного лечения с его побочными эффектами.

Для науки польза в том, что механизм устойчивости расшифрован на молекулярном уровне: мы знаем, какой именно белок и как именно «прячет» опухоль от иммунитета. Открывается дорога для создания новых малых молекул или комбинаций, которые будут специально разрушать p95HER2. Плюс показано, что старый добрый нератиниб может это делать — а это уже существующий и разрешённый препарат, что ускоряет путь к клинике.

Обойдемся ли в этот раз без замечаний? Нет.

Во-первых, все выводы о полной деградации p95HER2 нератинибом сделаны на доклинических моделях. А в живом организме человека, особенно при долгосрочном лечении, могут всплыть неожиданные нюансы: например, печень начнёт быстрее разрушать нератиниб, или белок мутирует и перестанет на него реагировать.

Во-вторых, авторы сами признают, что p95HER2 встречается только в подгруппе HER2-положительных опухолей. Исследование не даёт ответа, что делать с остальными формами рака груди, которые тоже не отвечают на T-DXd, но у которых нет p95HER2. Механизмов устойчивости наверняка несколько, и здесь описана лишь одна из «кирпичных стен».

В-третьих, предлагаемый следующий шаг — клиническое испытание комбинации у пациенток с ранним раком. Но проблема исходно стояла для запущенных, метастатических форм. Непонятно, почему решили откатиться на более ранние стадии, где прогноз и так лучше. Возможно, авторы просто хотят быстрее получить чистые данные в более контролируемых условиях, но это снижает прямую ценность для самой тяжёлой группы больных.

Ранее ученые выяснили, как иммунитет останавливает метастазы.