Компьютерная модель поставила крест на старой теории раковых капель
Компьютерная модель предсказала раковое поведение белка с точностью больше девяноста процентов.
Ученые из детского исследовательского госпиталя Святого Иуды разобрались в одной хитрой штуке, которая помогает раку обманывать наш организм. Речь об онкобелках-гибридах. Представьте, что два разных гена случайно склеиваются, и получается новый белок, которого раньше не было. Такой белок-гибрид часто ведет себя нахально: он собирается в клетке в капли, похожие на масло в воде. Эти капли — не просто мусор, они концентрируют в себе важные белки и кусочки ДНК. В итоге они ломают нормальную работу клетки и толкают ее к раковому перерождению.
Раньше считалось, что главные виновники такого капельного беспредела — особые гибкие участки белка, которые называют неструктурированными (или неупорядоченными) областями. Они не сворачиваются в плотные шарики, как нормальные белки, а болтаются, как мокрая веревка. Но исследователи из Сент-Джуда решили проверить, всегда ли эти «веревки» сами создают опасные капли. Оказалось — нет.
Команда под руководством Ричарда Кривацки, доктора наук, заведующего отделом структурной биологии, собрала экспериментальные данные о том, как разные неструктурированные участки ведут себя в живых клетках. Они натренировали компьютерную модель — назвали ее IDR-Puncta ML — на этих данных. Модель научилась предсказывать, какой гибкий участок белка соберется в каплю, а какой нет.
И тут выяснилась главная неожиданность: всего 12 процентов всех человеческих неструктурированных областей способны сами по себе формировать капли. Кстати, это совпадает с результатами других лабораторий. Зато эти редкие каплеобразующие участки почти всегда сидят в белках, которые управляют делами с РНК — например, вырезают лишние куски из РНК, регулируют ее обмен или следят за ее судьбой. То есть природа не зря дала таким белкам способность конденсироваться: это нужно для тонкой работы с генетической информацией. А для многих гибридных онкобелков капли — это побочный эффект слияния генов, который рак использует в своих целях.
Получается, что из 60 процентов онкобелков-гибридов, которые, как считается, образуют капли, только малая часть делает это за счет одних лишь гибких хвостов. Остальным, скорее всего, помогают другие части белка. Это важное уточнение: раньше все грешили на одни неструктурированные области, а теперь видно, что картина сложнее.
Свои выводы ученые опубликовали в журнале Science Advances.
Что было до этого исследования
В 2023 году та же группа опубликовала работу в Nature Communications, где предсказывала образование капель у онкобелков-гибридов в целом. Нынешняя работа — следующий маленький, но уверенный шаг. Они уточнили: из-за чего именно возникает капля? Ответ — не только из-за неструктурированных участков, как думали все.
Потенциальный вред
Только один:
Сравним с аналогами
Есть другие программы для предсказания капель — например, PLAAC или FuzDrop. Они тоже смотрят на неструктурированные участки. Но отличие IDR-Puncta ML в том, что ее учили на реальных экспериментах в живых клетках, а не в пробирке. Это плюс. Минус — модель обучена на данных от гибридных онкобелков, поэтому для обычных белков она может работать чуть хуже, хотя авторы проверяли и на них.
Ограничение исследования
Ученые взяли за основу предположение, что именно неструктурированные области главные в образовании капель. А потом выяснили, что только 12 процентов этих областей действительно работают сами. Значит, остальные 88 процентов неструктурированных участков, которые тоже болтаются в клетке и могут попадать в онкобелки, скорее всего, не образуют капли в одиночку. Но они могли бы помогать другим частям белка. А модель этого не учитывает — она смотрит только на способность неструктурированного куска работать в одиночку. Так что, если белок образует каплю сложным способом, модель скажет «нет», даже если на самом деле капля есть. Это сужает применимость.
Тем не менее работа дает очень ценный ресурс для тех, кто изучает рак и биологию РНК. Сотрудник Сент-Джуда Дэвид Бэггетт, доктор наук, соавтор статьи, объясняет просто:
Понимание того, как гибридные белки вызывают рак, — первый шаг к лечению. Нельзя лечить то, чего не понимаешь. Мы добираемся до самой сути — почему эти белки и их капли действуют именно так, — и это первый шаг к тому, чтобы это исправить.
Ранее ученые назвали высокий рост фактором риска развития рака.
