Некоторые раковые клетки умеют обманывать иммунитет, используя белки-»тормоза» (иммунные чекпоинты), которые в норме защищают здоровые ткани от атак.

Современная терапия — блокада этих чекпоинтов (ICB) — снимает ограничения, позволяя иммунной системе уничтожать опухоль.

Но почему одни пациенты отвечают на лечение, а другие нет?

Иммунные чекпоинты — это «контрольные точки» иммунитета, которые не дают ему атаковать свои же клетки. Рак имитирует их сигналы, чтобы избежать уничтожения.

Ученые из Корейского университета обнаружили неожиданного виновника устойчивости — белок WEE1. Раньше его знали как «сторожа» клеточного цикла, который подавляет опухоли. Но оказалось, что в цитоплазме раковых клеток он работает наоборот: помогает им скрываться от иммунитета и выживать.

Мы выяснили, что WEE1 в цитоплазме запускает механизм устойчивости к терапии, и если его заблокировать, можно вернуть эффективность ICB, — объясняет профессор Тэ Ву Ким, руководитель исследования.

Работа опубликована в издании Cancer Immunology Research.

Ученые проанализировали образцы опухолей пациентов с меланомой и раком легких, которые проходили ICB-терапию. Оказалось, что у тех, кто не ответил на лечение, уровень WEE1 был значительно выше. Эти же опухоли быстрее росли, хуже поддавались лечению и напоминали стволовые клетки рака — самые агрессивные и живучие.

Разгадка в том, как WEE1 взаимодействует с другими белками:

• NANOG  (фактор, который часто активен в стволовых клетках) увеличивает выработку WEE1.
• Под действием AKT  (белка, который часто «ломается» при раке) WEE1 переходит из ядра в цитоплазму.
• Там он активирует цепь HSP90A–TCL1A–AKT, которая еще сильнее разгоняет AKT.

Это порочный круг: чем активнее AKT, тем больше WEE1 уходит в цитоплазму, а чем его там больше, тем сильнее работает AKT, — говорит первый автор работы Хё-Джун Ли.

Но есть и хорошие новости: препарат адавосертиб (AZD1775), который подавляет WEE1, делает устойчивые опухоли уязвимыми для иммунотерапии. Это открытие может помочь не только в лечении рака, но и в прогнозировании — уровень WEE1 станет маркером для выбора терапии.

Польза исследования

• Персонализация лечения: тест на уровень WEE1 поможет заранее определять, кому подойдет комбинация ICB с его ингибиторами.
• Новые мишени: аналогичные механизмы могут быть у других белков (p21, p27, CHK1), что расширит арсенал терапии.
• Препараты уже есть: адавосертиб уже проходит клинические испытания — его можно быстро перепрофилировать.

Исследование сосредоточено на меланоме и раке легких, но устойчивость к ICB встречается и при других опухолях. Пока неясно, работает ли этот механизм везде. Кроме того, AKT-зависимые пути часто мутируют — не факт, что блокировка WEE1 сработает у всех пациентов.

Ранее ученые нашли причину неудач в лечении меланомы.