Белок, ранее известный лишь как подавитель рака, оказался в центре новых исследований об ожирении. Ученые выяснили, что белок CMTM3, связанный с клеточной мембраной, сильно ускоряет образование жировых клеток. Он действует через главный регулятор этого процесса — ген PPARγ. Эксперименты с клеточной линией 3T3-L1 показали: когда активность CMTM3 искусственно повышали, клетки активнее накапливали липиды и включали гены, ответственные за созревание жировых клеток. А когда работу CMTM3 блокировали, процесс образования жира ослабевал. Открытие не только выявляет новую, неожиданную роль для CMTM3, но и намечает его как возможную мишень для терапии ожирения и других метаболических расстройств.

Процесс превращения клеток-предшественников в зрелые жировые клетки (адипогенез) лежит в основе энергетического баланса организма и связан со многими болезнями. Ключевой фигурой здесь выступает белок PPARγ — он включает гены, необходимые для накопления жира и созревания клетки. Хотя о регуляторах PPARγ известно много, возможная роль CMTM3 в этом до сих пор не изучалась. Намеки появились из онкологических работ, но в жировой ткани эту связь не проверяли. Именно этот пробел и решили восполнить ученые.

Совместная работа исследователей из Чоннамского Национального Университета, Университета Ихва и Вэньчжоуского Медицинского Университета привела к неожиданному результату. Их исследование, опубликованное в журнале Genes & Diseases, показывает: CMTM3 не просто взаимодействует с PPARγ, но и усиливает его активность, а также защищает от разрушения. Это открывает свежий взгляд на биологию ожирения.

Как именно работает CMTM3? Ученые провели серию опытов:

• При усиленной выработке CMTM3 в клетках-предшественниках жира резко увеличивалось накопление липидов и активность генов Pparg и Cebpa.
• При «молчании» (сайленсинге) гена CMTM3 образование жировых клеток и работа этих генов подавлялись.

Выяснилось, что CMTM3 физически связывается с PPARγ через специальный участок — MARVEL-домен. В этом участке есть особая метка (LXXLL-мотив), которая часто отвечает за взаимодействие белков в ядре клетки. Мутации в этом мотиве ломали способность CMTM3 активировать PPARγ и ускоряли разрушение последнего. А обычный, «дикий» CMTM3, наоборот, продлевал жизнь белку PPARγ, повышая его влияние. Получается, CMTM3 действует как двойной усилитель: он и включает PPARγ, и не дает клетке его быстро уничтожить.

Это неожиданное, но очень интересное открытие, — говорит доктор Кван Юл Ли, ведущий автор исследования. — CMTM3 давно рассматривали только в контексте рака, но теперь мы видим его важнейшую роль в биологии жировой ткани. Усиливая активность и стабильность PPARγ, CMTM3 становится ключевым игроком в образовании жировых клеток. Это открывает интригующие возможности для терапии метаболических заболеваний.

Открытие роли CMTM3 в развитии жировых клеток начинает новую главу в поиске методов борьбы с ожирением. Работая «выше» PPARγ, CMTM3 становится привлекательной мишенью для лекарств, которые смогут точечно регулировать процесс жирообразования. В перспективе это может привести к терапии, которая в зависимости от задачи будет либо подавлять образование избыточного жира (при ожирении), либо стимулировать его (например, при липодистрофии). Более того, результаты заставляют взглянуть шире: многие белки, известные как подавители рака, могут играть двойную роль и в обмене веществ.

Реальная польза этого исследования лежит в плоскости создания более селективных и безопасных терапевтических подходов. PPARγ — известная, но «щекотливая» мишень: препараты, напрямую на него воздействующие (тиазолидиндионы), имеют серьезные побочные эффекты. CMTM3, будучи его прямым регулятором и стабилизатором, представляет собой новый, ранее неизвестный рычаг управления всей системой.

Воздействуя на этот белок, можно тонко модулировать активность PPARγ, возможно, избежав тяжелых последствий. Это открывает путь к принципиально новому классу лекарств от метаболического синдрома, диабета 2-го типа и, конечно, ожирения. Кроме того, понимание двойной роли таких белков в раке и метаболизме может объяснить, почему у онкологических пациентов часто развиваются тяжелые метаболические нарушения, и как с ними бороться.

Основное замечание связано с моделью. Исследование выполнено на культуре клеток мышиных преадипоцитов 3T3-L1. Хотя это золотой стандарт для изучения адипогенеза in vitro, полученные данные требуют обязательной проверки на живых организмах (in vivo). Биология целостного организма, с его гормональным фоном, иннервацией и системным метаболизмом, несоизмеримо сложнее. Не факт, что выявленный мощный эффект CMTM3 сохранит свою значимость в условиях живого мышиного или, тем более, человеческого организма.

Кроме того, авторам предстоит выяснить, не повлияет ли воздействие на CMTM3 на его первоначальную, противоопухолевую функцию, что может быть чревато рисками.

Ранее ученые выяснили, как лишний вес помогает раку распространяться по организму.