Исследователи из Онкологического центра Университета Цинциннати заглянули на миллиарды лет назад, чтобы понять, как может развиваться персонализированная медицина.

Результаты опубликованы в издании Nature Communications.

Бибик Карки и Том Каннингем изучили эволюцию ферментного комплекса PRPS — ключевого элемента клеточного метаболизма. Оказалось, что в клетках млекопитающих есть четыре связанных с ним белка: PRPS1, PRPS2 и два «неактивных» — AP1 и AP2.

Раньше ученые сосредотачивались только на PRPS1 и PRPS2, потому что они могут работать самостоятельно. AP1 и AP2 не умеют катализировать реакции, поэтому их роль долго оставалась загадкой.

Ферментный комплекс PRPS — это группа белков, которая превращает сахара в нуклеотиды, «кирпичики» для ДНК и РНК. Без него клетка не сможет ни расти, ни делиться.

Это как «зомби-ферменты», — говорит Карки. — Они есть, но вроде бы бесполезны.

Но если они бесполезны, почему природа сохраняла их сотни миллионов лет? Чтобы это выяснить, команда проследила их эволюцию.

Как развивались эти белки

• PRPS1 — древнейший, его получили еще от бактерий.
• AP2 появился больше миллиарда лет назад у общего предка животных и грибов.
• Позже, после удвоения генома, возникли AP1 и PRPS2.

Все четыре белка сохранились у всех позвоночных — от акул до человека. Более того, у растений, амеб и других эукариот тоже есть копии генов PRPS.

Если природа их бережет, значит, они для чего-то нужны, — объясняет Каннингем.

Команда удалила разные комбинации этих генов в клетках и увидела: без AP1 и AP2 клетки работают хуже. Оказалось, эти «бесполезные» белки — как каркас, который удерживает весь комплекс PRPS. Без них фермент распадается и плохо справляется со своей работой.

Раньше мы изучали только PRPS1, но это все равно что смотреть на один пазл из целой картины, — говорит Карки. — Теперь ясно: чтобы понять, как все работает, нужно исследовать весь комплекс.

Почему это важно

Нарушения в работе PRPS связаны с болезнями, включая рак. Если научиться управлять этим комплексом, можно:

• замедлять рост опухолей, снижая выработку нуклеотидов;
• лечить генетические заболевания, вызванные их нехваткой.

Теперь у нас есть основа для новых методов лечения, — говорит Каннингем.

Исследование раскрывает механизм, который может стать мишенью для терапии:

• Рак — если подавить активность PRPS, можно ограничить рост опухоли, лишив ее «строительных блоков» ДНК.
• Редкие болезни — например, при синдроме недостаточности нуклеотидов, наоборот, потребуется стимуляция комплекса.
• Антивирусные препараты — многие вирусы зависят от клеточных нуклеотидов, и управление PRPS могло бы блокировать их размножение.

Пока это фундаментальная наука, но понимание структуры комплекса — первый шаг к созданию таргетных лекарств.

Исследование проводилось на культивируемых клетках, а не в живом организме. Возможно, в тканях человека комплекс PRPS ведет себя иначе из-за межклеточных взаимодействий. Кроме того, авторы не проверили, как мутации в AP1/AP2 влияют на развитие болезней — это требует дополнительных экспериментов.

Ранее ученые выяснили, как клетка запускает копирование.