Крупное международное исследование с участием почти 700 человек обнаружило неожиданную закономерность. У женщин, у которых есть состояние, часто предшествующее болезни Паркинсона, разрушение мозга — а именно истончение коры — выражено гораздо слабее, чем у мужчин. При этом сами симптомы у женщин и мужчин одинаково тяжелые. Результаты опубликовали в журнале Nature Communications. Ученые считают, что это открытие поможет им разобраться, какую роль гормоны могут играть в лечении болезни.

Есть такой ранний признак болезни Паркинсона — изолированное расстройство поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз. Люди при этом буквально разыгрывают свои сны: кричат, размахивают руками, падают с кровати. Это не просто неприятность, а самый надежный ранний сигнал нейродегенеративных заболеваний, которые вызваны накоплением токсичного белка в мозге. Более 70 процентов людей с таким расстройством в итоге заболевают болезнью Паркинсона, деменцией с тельцами Леви или реже — мультисистемной атрофией.

Шади Рахайель, профессор медицинского факультета Монреальского университета и руководитель исследования, объясняет:

Такое нарушение сна дает уникальную возможность изучить механизмы разрушения мозга до того, как появятся явные двигательные или мыслительные проблемы.

Команда ученых проанализировала 888 снимков мозга, сделанных в девяти международных центрах: в Канаде, Чехии, Великобритании, Франции, Австралии, Дании и Италии. После строгого контроля качества в окончательный анализ включили 687 человек. Из них 343 пациента с тем самым расстройством сна и 344 здоровых добровольца.

Результаты поражают. У мужчин с этим расстройством значительное истончение коры мозга затронуло 37 процентов областей коры. А у женщин — всего 1 процент. И это при том, что средний возраст участников примерно одинаковый (около 67 лет) и клинические характеристики у мужчин и женщин сопоставимы.

Мари Филиатро, первый автор статьи и аспирантка Университета Монреаля, поясняет:

У мужчин истончение внешнего слоя мозга, который управляет высшими функциями, гораздо обширнее и сильнее, особенно в зонах, отвечающих за движение, чувствительность, зрение и ориентацию в пространстве.

Чтобы понять, что защищает мозг женщин, исследователи применили необычный подход. Они сравнили данные мозговых снимков с информацией о работе генов в разных отделах мозга. Эти данные о генах получили при изучении здоровых умерших людей. Анализ показал: в тех зонах мозга, которые у женщин пострадали меньше, повышена активность генов, связанных с работой эстрогенов. Особенно выделились гены ESRRG и ESRRA — они отвечают за производство рецепторов к эстрогенам. Ген ESRRG оказался особенно интересным: в мозге он работает активнее, чем в других тканях тела.

Эти рецепторы играют ключевую роль в работе митохондрий — энергетических станций клеток, в выработке клеточной энергии и в выживании нейронов, которые производят дофамин. А ведь именно эти клетки гибнут при болезни Паркинсона.

Открытие подтверждает растущее количество исследований о том, что женщины с нейродегенеративными болезнями имеют определенную защиту мозга, возможно, благодаря эстрогенам и связанным с ними энергетическим процессам. Шади Рахайель подчеркивает: результаты говорят о том, что некоторые зоны мозга у женщин с изолированным расстройством поведения во сне защищены лучше, чем у мужчин, и, скорее всего, это действие эстрогенов.

Почему ученые изучают именно это расстройство сна? Ведь только у 25–40 процентов пациентов с болезнью Паркинсона бывают такие симптомы. Дело в стратегии: это состояние позволяет увидеть механизмы защиты мозга на самой ранней стадии, пока еще нет серьезных двигательных проблем. Предыдущие исследования уже показали, что женщины с классической формой болезни Паркинсона тоже получают похожую защиту — их болезнь обычно прогрессирует медленнее, чем у мужчин.

Выводы исследования важны для практики. Во-первых, ученые призывают обязательно учитывать пол как биологическую переменную в клинических испытаниях. Лучше разделять мужчин и женщин при случайном распределении в группы лечения. Это повысит статистическую силу и позволит сократить число участников. Во-вторых, биологические механизмы, которые удалось выявить, особенно связанные с геном ESRRG, могут стать мишенью для терапии. Доклинические опыты уже показали: если активность этого гена выше, то дофаминовые нейроны лучше защищены от токсичного белка альфа-синуклеина. Этот белок как раз накапливается в мозге при болезни Паркинсона.

Шади Рахайель заключает:

Исследование приближает нас к персонализированной медицине, когда лечение будут подбирать не просто под болезнь, а под индивидуальные биологические особенности человека, включая его пол.

Для науки эта работа интересна тем, что смещает фокус с поздних стадий болезни на самые ранние. Обычно мозг при Паркинсоне изучают уже после появления тремора и скованности движений. А здесь ученые заглянули в момент, когда кора только начинает истончаться, а человек еще практически здоров. Это позволяет увидеть, какие механизмы включаются первыми. Исследование также дает четкую зацепку — ген ESRRG. Теперь можно проверять, получится ли усилить его активность лекарствами или гормонами и замедлить ли это разрушение мозга. Для науки это еще и методологический урок: нельзя смешивать мужчин и женщин в таких исследованиях, иначе важные различия просто смажутся.

В реальной жизни польза может быть огромной. Если подтвердится, что эстрогены действительно защищают нейроны, то у врачей появляется идея для профилактики у мужчин с высоким риском. Например, речь не обязательно о самих гормонах, а о препаратах, которые подражают их действию на рецепторы ESRRG. Еще один практический выход — диагностика. Зная, что у женщин изменения коры гораздо меньше, врачи не будут ошибочно успокаиваться, видя хорошие снимки мозга у пациентки с яркими симптомами. И наоборот, у мужчин даже небольшие изменения на МРТ могут стать поводом для более раннего наблюдения. Наконец, родственники людей с расстройством сна получат более точный прогноз: для мужчин это состояние опаснее с точки зрения скорости разрушения мозга, значит, им нужен более частый контроль.

Главное ограничение, о котором авторы говорят косвенно, но не решают: исследование не доказывает причинно-следственную связь между эстрогенами и защитой мозга. Ученые нашли лишь корреляцию — области с меньшей атрофией у женщин совпадают с областями высокой активности эстроген-зависимых генов. Но это не значит, что эстрогены напрямую тормозят истончение коры. Возможно, есть третий фактор, например, разная скорость накопления токсичного белка или особенности иммунного ответа у мужчин и женщин. Более того, исследование смотрело на активность генов в здоровом мозге умерших людей, а не у живых участников с расстройством сна. Это серьезный методологический разрыв. Нельзя с уверенностью утверждать, что именно эти гены работают так же у живых пациентов. Критично и то, что исследование не учитывало фазу менопаузы у женщин. Уровень эстрогенов резко падает после 50 лет, а средний возраст участников — 67 лет. Непонятно, сохраняется ли защита у женщин в постменопаузе и зависит ли она от того, принимали ли они гормональную терапию раньше. Без ответа на этот вопрос говорить о терапевтической роли эстрогенов преждевременно.

Ранее ученые выяснили, от чего зависят симптомы Паркинсона.