Нейробластома — это злокачественная опухоль, которая встречается у детей. Если болезнь относят к группе высокого риска, шансы на благополучный исход невелики. Несколько десятилетий назад в схему лечения добавили препарат ретиноевую кислоту, и это увеличило выживаемость на 10–15 процентов. Но была странность: эффект проявлялся только на этапе закрепляющей терапии, когда основную массу первичной опухоли уже удаляли химией. Почему лекарство не работает против главного очага, ученые гадали почти полвека.

Исследователям из детского госпиталя Святого Иуды наконец удалось разгадать эту загадку. Они выяснили, что ретиноевая кислота убивает метастазы нейробластомы хитрым способом, который раньше никто не замечал. Препарат буквально «взламывает» нормальный механизм развития эмбриона и перенастраивает его так, чтобы он уничтожал раковые клетки.

Результаты этой работы опубликованы в журнале Nature Communications.

Один из ведущих авторов исследования, Пол Гилир, объясняет:

Мы наконец поняли, почему ретиноевая кислота помогает только на позднем этапе лечения. Оказалось, что ее работа сильно зависит от микроокружения — то есть от того, какие сигналы получает клетка от соседей и тканей вокруг.

Микроокружение — это своего рода «бульон» из химических веществ и сигнальных белков. Например, в костном мозге своя особая среда: там полно сигналов, заставляющих клетки крови расти, а костную ткань обновляться. Метастазы нейробластомы часто оседают именно в костном мозге. А там вовсю работает сигнальный путь BMP (костный морфогенетический белок). Исследователи обнаружили, что из-за активности этого пути клетки опухоли становятся беззащитными перед ретиноевой кислотой.

Другой участник работы, Мин Пан, рассказывает:

Мы заметили, что клетки с активными генами BMP очень чувствительны к лекарству. А поскольку в костном мозге у метастазов эта активность повышена, все встало на свои места. Именно поэтому во время закрепляющей терапии препарат вычищает остатки болезни, но почти бесполезен против основной опухоли на ранних стадиях.

Чтобы понять механизм, ученые применили технологию редактирования генов. Они взяли несколько линий клеток нейробластомы, которые поддаются лечению ретиноевой кислотой, и начали по очереди выключать разные гены, выслеживая главных виновников. Гены сигнального пути BMP оказались ключевыми — они давали самое сильное влияние на чувствительность к препарату.

Иньвэнь Чжан, еще один автор исследования, поясняет:

В нейробластоме сигналы от BMP и ретиноевой кислоты взаимодействуют так же, как во время развития зародыша.

Она изучала, как белки-транскрипционные факторы управляют этим процессом. Если в клетке уже много белков BMP, сидящих на ДНК, то добавление ретиноевой кислоты заставляет их вместе включать гены, которые ведут клетку к гибели.

Пол Гилир добавляет:

Мы первые, кто показал, что можно «угнать» эмбриональный процесс развития, который сохранился в раковых клетках, и использовать его в лечении. Теперь мы можем искать похожие механизмы в других болезнях, чтобы создавать более щадящие и эффективные методы терапии.

Для науки эта работа — настоящий прорыв в понимании так называемой «терапии поддержки». Мы привыкли думать, что лекарство либо работает, либо нет. Здесь же показано, что эффективность препарата — величина переменная, зависящая от „адреса“ клетки в организме. Это открывает новую главу в таргетной терапии: теперь мы можем искать не просто молекулы-мишени на поверхности раковой клетки, а учитывать сигналы извне, которые делают клетку уязвимой.

В практическом плане польза огромна.

• Во-первых, мы перестаем гадать, почему у одних детей метастазы исчезают после ретиноевой кислоты, а у других — нет. Можно оценивать уровень BMP-сигналов в клетках костного мозга пациента и прогнозировать успех терапии.
• Во-вторых, это открытие дает идеи для комбинированного лечения. Если мы научимся искусственно усиливать BMP-сигналы в первичной опухоли, то ретиноевая кислота сможет работать и на ранних этапах, уничтожая рак в зародыше.
• В-третьих, стратегия «взлома» нормальных эмбриональных путей может быть применена к другим видам рака. Это путь к созданию менее токсичных лекарств, которые не бьют по всем клеткам подряд, а лишь подталкивают уже подготовленные средой клетки к самоуничтожению.

Хотя авторы блестяще показали корреляцию между активностью BMP-сигнального пути в клеточных линиях и их чувствительностью к ретиноевой кислоте, не будем забывать, что микроокружение костного мозга — это не только BMP. Там есть десятки других факторов роста, цитокинов и клеток стромы. Мы не можем быть полностью уверены, что именно BMP является единственным и главным триггером, а не, скажем, работает в паре с каким-то другим, неучтенным фактором. Кроме того, все эксперименты проведены на клеточных линиях и моделях. Насколько точно это отражает ситуацию в живом организме с его трехмерной структурой метастазов и иммунной системой, еще предстоит проверить в клинических исследованиях. Пока что мы имеем очень правдоподобную гипотезу, но не окончательную точку в дискуссии.

Ранее ученые выяснили, почему предрак не всегда переходит в рак.