Инфекции, вызванные устойчивой к антибиотикам бактерией Pseudomonas aeruginosa  (синегнойной палочкой), особенно опасны для людей с ослабленным иммунитетом или хроническими болезнями легких. Но как именно она повреждает легочную ткань, до сих пор было неясно, что мешало создать эффективное лечение.

Недавно в журнале MedComm группа ученых под руководством профессоров Гопина Ли (Чэнду) и Мина У (Вэньчжоу) описала ключевой защитный механизм в клетках легких. Оказалось, что белок ATG5, участвующий в аутофагии (процессе «уборки» клетки), играет решающую роль.

Мы выяснили, что если ATG5 не работает, воспаление усиливается, а клетки легких гибнут через особый механизм — пироптоз, — объясняет профессор У. — Но здесь все необычно: этот процесс запускает не стандартный белок каспаза-1, а его «младший брат» каспаза-11. Он активирует газдермин D, который проделывает дыры в клеточной мембране.

Через эти дыры наружу выходит митохондриальная ДНК (мтДНК), которая «разгоняет» воспаление еще сильнее.

Она действует на макрофаги (клетки-защитники), запуская цепную реакцию: cGAS-STING-NLRP3. В итоге легкие повреждаются еще сильнее.

Пироптоз — «взрывной» тип гибели клетки, при котором она буквально разрывается, выпуская наружу сигналы тревоги (цитокины). Это нужно, чтобы предупредить соседние клетки об опасности, но при избытке запускает опасное воспаление.

Раньше никто не видел такой связи: пироптоз в клетках легких → утечка мтДНК → перевозбуждение макрофагов → мощное воспаление, — говорит доктор Ван Цзюньи. — Теперь мы понимаем, почему у некоторых пациентов инфекция протекает так тяжело.

Профессор Ли добавляет:

Наше открытие поможет создать новые лекарства. Например, можно усилить аутофагию или заблокировать сигнальный путь каспаза–мтДНК–cGAS–STING–NLRP3. Это даст шанс пациентам с устойчивыми инфекциями.

Этот механизм — настоящий «переключатель» между локальным воспалением и системным кризом. Если научиться им управлять, можно:

• Снижать тяжесть инфекций у пациентов на ИВЛ (где P. aeruginosa — частая причина пневмоний).
• Предотвращать цитокиновый шторм, который убивает при сепсисе.
• Точечно блокировать утечку мтДНК, не подавляя весь иммунитет (как делают стероиды).

Перспективнее всего выглядит разработка ингибиторов газдермина D — такие препараты уже тестируют против COVID-19.

Исследование проводили на мышах, а у людей каспаза-11 соответствует каспазе-4/5. Их активность может отличаться, особенно при хронических болезнях легких. Кроме того, авторы не проверили, как влияет на процесс длительный прием антибиотиков — а это стандартная терапия.

Ранее российские ученые открыли новый метод синтеза антимикробных веществ.