Рак пищевода — один из самых смертоносных. Он занимает 7-е место по частоте случаев и 6-е — по смертности. В Восточной Азии и Японии более 90% пациентов сталкиваются с плоскоклеточной карциномой (ESCC). Проблема в том, что болезнь часто возвращается: через пять лет после лечения лишь 55–63,6% пациентов остаются здоровыми.

Ученые из Токийского института науки во главе с профессором Тошиаки Отеки и Таку Сато (ныне профессором Медицинской школы Ниппон) создали библиотеку органоидов — миниатюрных 3D-копий опухолей, выращенных из образцов пациентов. Эти модели помогли изучить устойчивость к химиотерапии и найти новые лекарства.

Результаты опубликованы в журнале Communications Biology.

Обычно устойчивость к химиотерапии изучают на искусственных клеточных линиях, которые месяцами обрабатывают препаратами. Но наши органоиды точнее повторяют свойства настоящих опухолей, — объясняет Отеки. — У нас есть несколько линий с разными мутациями, поэтому можно искать лекарства под разные типы устойчивости.

Команда вырастила органоиды из опухолей 24 пациентов с ESCC. Каждая мини-опухоль сохранила мутации оригинала и признаки агрессивного роста. При пересадке мышам они вели себя как настоящий рак.

Тестирование показало: 71% органоидов (17 линий) реагировали на стандартную химиотерапию (цисплатин + 5-фторурацил), а 29% (7 линий) оказались устойчивы. В них была гиперактивна система NRF2 — она защищает клетки от окислительного стресса, но при поломке делает опухоли неуязвимыми. Гены-мишени NRF2 (ALDH3A1, SPP1, TXNRD1) работали слишком активно, что может стать маркером устойчивости.

Почти 28% пациентов с ESCC плохо реагируют на химиотерапию. Если мы найдем способ заранее определять таких больных, сможем сразу подбирать эффективное лечение, — говорит Сато.

Органоиды помогли и в поиске новых лекарств. Федратиниб подавлял рост устойчивых опухолей лучше стандартных препаратов. Причем он действовал не через NRF2, а через белок BRD4, который ускоряет деление раковых клеток.

Этот метод открывает путь к персонализированной терапии — возможно, скоро у врачей появится инструмент для борьбы с самыми агрессивными формами рака пищевода.

Польза исследования

• Персонализированная медицина: органоиды позволяют тестировать лекарства на «копиях» конкретных опухолей, избегая проб и ошибок в лечении.
• Поиск маркеров: обнаружение связи NRF2 с устойчивостью поможет заранее определять пациентов, которым химиотерапия не поможет.
• Новые мишени: открытие роли BRD4 в устойчивости к федратинибу может привести к созданию таргетных препаратов.

Органоиды — прорыв, но они не учитывают влияние иммунной системы, которая играет ключевую роль в борьбе с раком. Иммунодефицитные мыши — не идеальная модель для прогнозирования реакции человека. Кроме того, исследование охватило лишь 24 пациента — нужны более масштабные испытания.

Ранее ученые сообщили, что противораковые свойства есть у клубники.