Теперь, благодаря работе ученых из RIKEN Center for Sustainable Resource Science, исследователи лучше представляют, как он работает. Помимо возможных лекарственных свойств, полученные результаты позволяют предположить, что это соединение может быть полезно в качестве химического зонда для исследований в таких областях, как старение и здоровье митохондрий.

Гироллин — одно из ряда соединений с биологическими функциями, которые были выделены из Pseudaxinyssa cantharella. Морские губки являются важными источниками биологических соединений, поскольку они не способны передвигаться автономно и вынуждены защищать себя с помощью химических средств.

Изначально предполагалось, что возможный противоопухолевый эффект гироллина обусловлен тем, что он является общим ингибитором трансляции, то есть препятствует переводу мессенджерной РНК в аминокислотную последовательность белков рибосомами — фабриками по производству белков в клетке. Однако последующие исследования его эффектов и механизмов, лежащих в их основе, были мало изучены. В нынешней работе, опубликованной в журнале Nature Communications, ученые использовали новые методы, чтобы лучше понять, как работает гироллин.

По словам Тильмана Шнайдера-Поэтша из Центра науки об устойчивых ресурсах RIKEN, соответствующего автора статьи,

благодаря нашей работе мы смогли обнаружить, что гироллин действует по новой схеме. Это первая малая молекула, которая, как выяснилось, напрямую модулирует функцию важного фактора синтеза белка. Причем он действует избирательно на определенные аминокислотные последовательности, а не как общий ингибитор трансляции с РНК на белки.

По сути, гироллин действует путем модуляции активности eIF5A, фактора элонгации трансляции, который помогает рибосоме перемещаться по труднопереводимым участкам аминокислотных последовательностей. Когда скорость рибосомы замедляется, eIF5A связывается с ней и увеличивает скорость присоединения аминокислот, предотвращая остановку рибосомы. Гиролин предотвращает связывание eIF5A с рибосомой. Без помощи eIF5A рибосома застревает на определенных участках последовательности. Застрявшие рибосомы затем атакуются рибосомно-ассоциированным путем контроля качества (RQC), который разрушает белок, находящийся в процессе производства. Эта преждевременная деградация незавершенных белков, по-видимому, в некоторой степени объясняет токсичность гироллина.

Последовательности, вызывающие задержку, включают последовательности, кодирующие аминокислоты пролин и лизин, особенно когда лизин кодируется последовательностью РНК AAA (три адениновых основания подряд).

Это открытие должно иметь отношение к воздействию соединения на малярию, поскольку молекулы мессенджерной РНК Plasmodium falciparum, паразита, вызывающего малярию, обычно имеют участки с большим количеством адениновых оснований, что делает их чувствительными к воздействию гироллина.

Поскольку известно, что eIF5A играет роль в поддержании функции митохондрий, а его дисфункция была связана с процессом старения, ожидается, что гироллин также станет полезным химическим инструментом для изучения функции eIF5A в поддержании митохондрий и старении.

Шнайдер-Поэтш:

Благодаря своей селективности гироллин представляет собой новый инструмент, который мы сможем использовать для изучения роли eIF5A, важного белка, участвующего в процессах старения, нейродегенерации и рака. В настоящее время мы осуществляем последующие проекты по изучению этого вопроса.

Ранее ученые нашли подсказки к эволюции нервной системы у губки, которая вообще обходится без нервов.