Новая работа, в которой впервые представлены полные последовательности множества Y-хромосом человека из различных линий со всего мира, является важным шагом вперед в понимании роли Y-хромосомы в эволюции и биологии человека.

Несмотря на то, что геномика человека развивалась с поразительной быстротой, Y-хромосома — одна из половых хромосом — долгое время оставалась вне поля зрения. Предполагается, что половые хромосомы человека когда-то произошли от пары структурно сходных хромосом, но впоследствии одна из половых хромосом, предковая Y-хромосома, подверглась значительной деградации, потеряв за многие миллионы лет 97% своего прежнего набора генов. Такая своеобразная эволюционная траектория породила предположение о том, что Y-хромосома человека может в конце концов полностью исчезнуть, хотя и через миллионы лет, и мы уже наблюдаем, что некоторые биологические мужчины с возрастом теряют ее в делящихся клетках, что имеет неясные последствия для здоровья.

С практической точки зрения Y-хромосома содержит большую долю повторяющихся и гетерохроматических (сильно конденсированных, бедных генами и не транскрибируемых в мессенджерную РНК) последовательностей, что делает ее исключительно трудной для полного секвенирования. Используя методы секвенирования, позволяющие охватить длинные непрерывные последовательности, консорциум Telomere-to-Telomere (T2T) опубликовал первую полную сборку Y-хромосомы одного человека европейского происхождения в работе «The complete sequence of a human Y chromosome» (Rhie et al. Nature). В то же время группа под руководством профессора Джексоновской лаборатории (JAX) и заведующего кафедрой семьи Роберта Алвина Чарльза Ли (Charles Lee), доктора философии, профессора FACMG, собрала Y-хромосомы 43 неродственных мужчин, причем почти половина из них принадлежала к африканским линиям в работе „Сборка 43 Y-хромосом человека обнаруживает значительную сложность и вариативность“ (Hallast et al., Nature). В совокупности эти две работы дают интригующее представление об Y-хромосомах человека, показывают высокую вариабельность Y-хромосом у разных людей и закладывают важную основу для будущих исследований их возможного вклада в развитие некоторых расстройств и заболеваний.

Необходимость длинных прочтений

Стандартные технологии секвенирования генома с коротким прочтением требуют разбиения геномной ДНК на короткие (длиной ~250 баз) фрагменты. Затем эти фрагменты собираются в полный геном человека, состоящий из более чем 3 млрд. пар оснований в 46 хромосомах. Этот метод очень точен и хорошо работает для большинства, но не для всех участков генома. Почти все «полные» последовательности генома человека, включая современную эталонную последовательность генома (известную как GRCh38), на самом деле полны лишь на 90%, так как трудно точно собрать высокоповторяющиеся и другие сложные участки. Особенно не хватает GRCh38 для Y-хромосомы, поскольку в ней едва собрана половина этой хромосомы.

В результате, если гораздо более крупная и богатая генами другая половая хромосома — Х-хромосома — была широко изучена, то Y-хромосома часто оставалась без внимания за пределами исследований мужской фертильности. Ученые из JAX, включая первого автора работы, младшего научного сотрудника JAX Пилле Халласт (Pille Hallast), Ph.D., совместно с коллегами из Университета Клемсона, Университета Генриха Гейне (Германия) и других, впервые представили полную картину ключевых характеристик Y-хромосомы и ее различий между особями. Следует отметить поразительные различия в размерах и структуре 43 Y-хромосом, которые охватывают 180 тыс. лет эволюции человека и имеют длину от 45,2 до 84,9 млн. пар оснований.

Включение 43 индивидуумов, представляющих различные Y-линии, позволило исследователям по-новому определить границы межхромосомных регионов и выявить крупномасштабные вариации с беспрецедентным разрешением и четкостью. Исследование также выявило неожиданную степень структурной вариативности Y-хромосом.

Например, половина эухроматина (богатого генами региона) секвенированных хромосом содержит крупные повторяющиеся инверсии — сегменты, содержащие одинаковые последовательности нуклеотидов, но ориентированные в противоположном направлении — с частотой, значительно превышающей все остальные участки генома.

Кроме того, в ходе исследования были выявлены участки Y-хромосомы, в которых наблюдаются незначительные однонуклеотидные вариации, но при этом наблюдается высокая вариация числа копий генов для определенных семейств генов. Другие семейства генов, однако, как правило, не изменяют своего числа копий, что соответствует их роли в фертильности и нормальном развитии.

Невероятно важное исследование для общего состояния здоровья

Наличие полностью секвенированных последовательностей Y-хромосомы у нескольких индивидуумов необходимо для того, чтобы мы могли понять, как эти вариации могут влиять на функции, — говорит Халласт.

Степень структурных различий между индивидуумами стала для меня большой неожиданностью, несмотря на то, что нуклеотидные последовательности в генах Y-хромосомы сравнительно консервативны. Переменное число копий генов в некоторых семействах генов и чрезвычайно высокая частота инверсий почти наверняка играют важную биологическую и эволюционную роль.

Вклад Y-хромосомы в мужское здоровье изучен недостаточно. Некоторые неожиданные указания на ее важность для здоровья человека появились недавно в двух новых исследованиях, которые в совокупности указывают на связь Y-хромосомы с агрессивными характеристиками колоректального рака и рака мочевого пузыря у мужчин. Так, в одном из исследований было показано, что опухоли, утратившие Y-хромосому, способны более эффективно обходить Т-клеточный иммунитет, инфильтрированы большим количеством дисфункциональных CD8+ Т-клеток и более чувствительны к анти-PD1 терапии по сравнению с аналогичными опухолями, сохранившими Y-хромосому.

Появляются исследования, которые показывают, что правильное функционирование генов Y-хромосомы невероятно важно для общего здоровья мужчин, — заключает Ли, старший автор статьи.

Наше исследование позволяет включать полную Y-хромосому во все будущие исследования при секвенировании мужских геномов для понимания состояния здоровья и болезней.