Неожиданный поворот в изучении рака пищевода: открыта мутация, которая защищает

Генетический дефект, который долгое время считался причиной развития рака пищевода, на самом деле может играть защитную роль на ранних стадиях заболевания.

Это неожиданное открытие может помочь врачам определить, какие люди подвержены большему риску развития рака, что в перспективе приведет к созданию более персонализированных и эффективных профилактических стратегий.

Результаты опубликованы в журнале Nature Cancer.

Мы часто считаем, что мутации в генах рака — это плохая новость, но это еще не вся история, — говорит ведущий исследователь Франческа Чиккарелли, профессор геномики рака в Институте рака Бартса при Лондонском университете королевы Марии и главный руководитель группы в Институте Фрэнсиса Крика, где проводилась экспериментальная работа в рамках данного исследования.

Контекст имеет решающее значение. Эти результаты подтверждают смену парадигмы в нашем представлении о влиянии мутаций на рак.

Это исследование финансировалось организацией Cancer Research UK, а экспериментальная работа проводилась в Институте Фрэнсиса Крика.

Новое понимание риска развития рака пищевода

Всего 12% пациентов с раком пищевода в Англии выживают после болезни в течение 10 лет и более. В Великобритании отмечается один из самых высоких в мире показателей заболеваемости подтипом, называемым аденокарциномой пищевода, и число случаев продолжает расти. Этот тип рака развивается из заболевания, называемого пищеводом Барретта, при котором клетки, выстилающие пищевод, становятся ненормальными. Однако только у 1% людей с болезнью Барретта ежегодно развивается рак. В новом исследовании команда ученых попыталась лучше понять, почему некоторые случаи болезни Барретта приводят к раку, а другие — нет, чтобы лучше прогнозировать и лечить аденокарциному пищевода.

Команда проанализировала большой набор данных секвенирования генов, полученных от более чем 1000 человек с аденокарциномой пищевода и более чем 350 человек с пищеводом Барретта, включая образцы из консорциума OCCAMS. Они обнаружили, что дефекты в гене под названием CDKN2A чаще встречаются у людей с пищеводом Барретта, которые никогда не прогрессировали до рака. Этот результат оказался неожиданным, поскольку CDKN2A часто теряется при различных видах рака и хорошо известен как ген-супрессор опухолей — молекулярный защитник, препятствующий возникновению рака.

Исследование показало, что если нормальные клетки пищевода теряют CDKN2A, это способствует развитию пищевода Барретта. Однако он также защищает клетки от потери другого ключевого гена, кодирующего p53 — важнейшего супрессора опухолей, часто называемого «стражем генома». Потеря p53 в значительной степени способствует прогрессированию заболевания от болезни Барретта до рака.

Команда обнаружила, что потенциально раковые клетки, потерявшие и CDKN2A, и p53, ослаблены и не могут конкурировать с другими клетками вокруг них, не давая раку укорениться. Напротив, если раковые клетки теряют CDKN2A после того, как болезнь успела развиться, это способствует более агрессивному течению заболевания и худшему исходу для пациентов.

Ген с двумя лицами

Профессор Чиккарелли сравнивает двойную роль CDKN2A с древнеримским богом переходов Янусом, в честь которого назван январь. У Януса два лица — одно обращено в прошлое, другое — в будущее.

Бывает соблазнительно рассматривать раковые мутации как хорошие или плохие, черные или белые. Но, как и у Януса, у них может быть несколько лиц — двойственная природа, — объясняет она.

Мы все больше узнаем о том, что мутации накапливаются у всех нас как неизбежная часть старения. Наши результаты опровергают упрощенное представление о том, что эти мутации — бомбы замедленного действия, и показывают, что в некоторых случаях они могут быть даже защитными.

Полученные результаты могут оказать существенное влияние на оценку риска развития рака. Они предполагают, что если у человека с пищеводом Барретта есть ранняя мутация CDKN2A, но нет мутаций в p53, это может указывать на то, что его заболевание с меньшей вероятностью прогрессирует до рака. С другой стороны, на более поздних стадиях заболевания мутации CDKN2A могут свидетельствовать о плохом прогнозе. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, как лучше применить эти новые знания для пользы пациентов в клинике.

Менеджер по научному взаимодействию в Cancer Research UK, доктор Нишарнти Дагган, сказала:

Выживаемость при раке пищевода улучшилась с 1970-х годов, но это по-прежнему одно из самых сложных для лечения онкологических заболеваний. Во многом потому, что его часто диагностируют на поздних стадиях, когда вероятность успешного лечения снижается.

Финансирование подобных исследований имеет решающее значение для углубления нашего понимания и улучшения результатов для людей, страдающих от этого заболевания. Оно демонстрирует важность научных открытий в раскрытии сложных аспектов рака, чтобы мы могли найти новые способы его профилактики, выявления и лечения.

Ранее ученые сообщили, что курение вызывает 17 видов рака.

03.01.2025