Ученые из Онкологического центра Университета Канзаса разрабатывают новое лечение, которое создают прямо в стенах своего учреждения. Их цель — победить разновидности рака, которые научились сопротивляться одному из самых прорывных современных методов иммунотерапии, эффективного против рака крови.

В 2017 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) впервые одобрило терапию CAR T-клетками. Это стало настоящим переворотом в лечении некоторых видов рака крови, таких как лейкемия, лимфома и миелома. Суть метода в том, что иммунные клетки самого пациента — Т-лимфоциты — извлекают, генетически перепрограммируют и снова вводят в организм, чтобы они находили и уничтожали раковые клетки. Сейчас одобрено уже семь таких терапий, и они дают поразительные результаты, иногда полностью излечивая пациентов с запущенной болезнью.

Однако метод помогает не всем.

Не каждый пациент реагирует на доступные в продаже CAR T-клетки, и не у каждого, кто среагировал, ремиссия оказывается стойкой, — объясняет Джозеф МакГерк, доктор остеопатии, руководитель программы по злокачественным заболеваниям крови и клеточной терапии в Онкоцентре Канзаса. — Понимание причин этого позволило нам применить новые знания и попробовать подойти к проблеме с другой стороны.

С какой же? Новая версия терапии CAR T-клетками, получившая название «Тройная угроза». Сейчас она проходит испытания в рамках клинического исследования Фазы 1, первого на людях, которое инициировали МакГерк и его коллеги. Ученые тестируют CAR T-клетки, которые нацелены не на один, а сразу на три молекулярных мишени на поверхности раковых клеток.

Как работает стандартная терапия:

• Т-клетки забирают из крови пациента.
• В лаборатории их генетически модифицируют, чтобы они научились распознавать конкретный белок-антиген на раковых клетках, и размножают до нужного количества.
• Модифицированные клетки вливают обратно в кровоток пациента.

Эти «обученные» CAR T-клетки находят раковую клетку, прикрепляются к ней, проделывают в ее оболочке отверстия и выпускают внутрь гранузимы — белки, которые МакГерк сравнивает с „Пакманами“ — они проникают в пробоины и уничтожают раковую клетку.

Но рак — коварный противник.

Раковые клетки умны, — отмечает МакГерк. — Иногда они вырабатывают устойчивость, просто переставая производить тот самый антиген, на который запрограммированы CAR T-клетки. И тогда «охотники» больше не могут найти свою „добычу“.

Семь одобренных FDA терапий CAR T-клетками нацелены каждая на единственный поверхностный маркер, — добавляет Скотт Вейр, доктор фармации и философии, директор Института развития медицинских инноваций Медицинского центра КУ и участник исследования. — Не существует утвержденных продуктов, которые бы атаковали несколько маркеров одновременно.

Подход «Тройной угрозы» призван это изменить. Он пытается обойти сопротивление, атакуя сразу три типа антигенов на поверхности раковых клеток, а не один. Если рак перестанет экспрессировать один из трех целевых молекул, его все равно можно будет убить с помощью двух других.

Более того, CAR T-клетки для этого испытания спроектированы так, чтобы размножаться быстрее и дольше сохраняться в организме.

Они должны оставаться в теле достаточно долго, чтобы уничтожить каждую последнюю раковую клетку, — говорит МакГерк.

Исследование Фазы 1 под руководством МакГерка нацелено на три разных антигена (CD19, CD20 и CD22), которые в избытке представлены на поверхности клеток при В-клеточных злокачественных новообразованиях. В нем участвуют взрослые пациенты с В-клеточной неходжкинской лимфомой или В-клеточным острым лимфобластным лейкозом, у которых болезнь вернулась или не поддалась первоначальному лечению.

Обычно для создания CAR T-клеток образцы пациента отправляют в стороннюю лабораторию. Но в этом испытании весь процесс происходит внутри медицинского центра — в лаборатории надлежащей производственной практики (GMP) Центра клеточной терапии Среднего Запада при Медицинском центре КУ. Эта лаборатория строго соблюдает правила FDA, гарантирующие безопасность. Центром руководит Сунил Абхьянкар, доктор медицины, также участник исследования.

Создание CAR T-клеток на месте требует мощной инфраструктуры и узкоспециализированных экспертов. Подобное производство можно найти почти исключительно в комплексных онкологических центрах, назначенных Национальным институтом рака, таких как наш, — подчеркивает МакГерк.

Помимо оценки осуществимости и безопасности, цель исследования — определить максимально переносимую дозу для последующего изучения на Фазе 2. При поддержке местной биоаналитической компании KCAS Bio ученые также оценивают первоначальную эффективность лечения: как продукт уничтожает злокачественные клетки и стимулирует собственную иммунную систему пациента.

Исследователи уже планируют открыть аналогичное испытание для детей и подростков.

Наша цель — изучить эту терапию на протяжении всей жизни человека, — говорит Вейр. — И это действительно важно.

Реальная польза этого исследования носит многоуровневый характер.

• Во-первых, преодоление резистентности. Самое слабое место современных CAR-T — антигенная негативность, когда рак «прячет» мишень. Подход с тремя мишенями резко снижает вероятность ускользания опухоли, что может значительно увеличить долю пациентов, достигших длительной ремиссии.
• Во-вторых, развитие локального биофармпроизводства. Возможность создавать сложнейшие клеточные продукты in-house ускоряет процесс, снижает затраты и позволяет быстрее адаптировать терапию под нужды конкретных пациентов или региональные особенности заболеваемости. Это модель для децентрализации передовых методов лечения.
• В-третьих, платформа для будущих разработок. Если методология «мультитаргетинга» докажет безопасность, ее можно будет применять и к другим комбинациям антигенов, не только в гематологии, но и, потенциально, при солидных опухолях, где проблема гетерогенности раковых клеток стоит еще острее.

Основная критическая точка — это управляемость и потенциальная повышенная токсичность такого «гипервооруженного» препарата. CAR T-клетки, нацеленные сразу на три широко распространенных В-клеточных антигена, могут привести к более тяжелому и длительному синдрому цитокинового шторма и неврологической токсичности. Кроме того, тотальное уничтожение не только опухолевых, но и всех здоровых В-лимфоцитов, несущих эти маркеры, может вызвать глубокий и продолжительный иммунодефицит, требующий длительной заместительной терапии. В фазе 1 это ключевые риски, которые необходимо тщательно мониторить. Также вызывает вопросы стоимость и сложность производства такого продукта по сравнению со стандартными CAR-T, что может стать барьером для широкого внедрения даже в случае успеха.

Ранее ученые заявили, что новая CAR-T терапия стала доступнее и безопаснее.