Каждый год от инфекций, вызванных бактериями, устойчивыми к множеству лекарств, умирает около пяти миллионов человек. Новые устойчивые штаммы появляются быстрее, чем ученые успевают создавать против них лекарства.

Исследователи предложили новый подход. Они разработали платформу, которая выявляет гены устойчивости к антибиотикам еще там, где они циркулируют в природе — задолго до того, как эти гены доберутся до больниц. Эта информация сразу используется для создания «защищенных» антибиотиков, которые такие гены не смогут обезвредить. Работа, опубликованная в журнале PNAS, использует метагеномный анализ так называемого „резистома“ — всего набора генов устойчивости в окружающей среде — как систему раннего предупреждения. Она сигнализирует ученым, какая устойчивость станет проблемой в будущем. И тогда разрабатываемые лекарства можно заранее усовершенствовать, чтобы они оставались эффективными дольше.

Подробности опубликованы в издании Proceedings of the National Academy of Sciences.

Мы прогнозируем типы устойчивости, которые, скорее всего, станут проблемой в будущем, — говорит ведущий автор работы Джеймс Пик, научный сотрудник лаборатории Шона Ф. Брэди в Университете Рокфеллера. — Мы надеемся, что наша платформа поможет продлить клиническую жизнь антибиотиков.

Проблема в том, что разработка антибиотиков часто напоминает бесконечную гонку: ученые ищут новые соединения на смену тем, что перестали работать. Хотя они пытаются оптимизировать лекарства, предсказывая устойчивость в лаборатории или реагируя на вспышки в клиниках, эта система не справляется с точным предвидением новых угроз.

Лаборатория Брэди, которая занимается генетически закодированными малыми молекулами, предположила, что есть более эффективный путь. Ученые знали, что бактерии в природе миллионы лет воюют друг с другом с помощью антибиотиков и генов устойчивости. В окружающей среде сформировался огромный резервуар таких механизмов сопротивления. И теперь мы знаем, что многие из них в точности повторяют те, что позже появляются в больницах. Например, гены, которые нанесли сокрушительный удар по бета-лактамным антибиотикам, циркулировали среди почвенных бактерий задолго до того, как эти лекарства начали применять в медицине.

Сейчас есть веские доказательства того, что клиническая устойчивость может зарождаться в среде, где бактерии сражаются между собой, — объясняет Пик.

Механизмы устойчивости завтрашнего дня, возможно, уже присутствуют в сегодняшних образцах почвы. Задача заключалась в том, чтобы найти способ получить эту информацию и использовать ее для здоровья людей.

В своем исследовании команда сосредоточилась на альбицидине — перспективном кандидате в антибиотики. Ученые взяли 3,5 терабаз пар микробной ДНК, извлеченной из почвы (это примерно 700 000 бактериальных геномов), создали из них метагеномную библиотеку и внедрили ее в модель кишечной палочки E. coli. Эту бактерию-хозяина легко проверить на наличие генов устойчивости к альбицидину. Те бактерии, что выжили после воздействия альбицидина, изолировали, а их гены устойчивости расшифровали.

В результате скрининга обнаружилось восемь классов генов устойчивости. Ученые проанализировали, как каждый из них обезвреживает лекарство.

Мы нашли много интересных, необычных механизмов, — говорит Пик. — Мы были удивлены, насколько хорошо эта модель подходит для поиска неизвестных типов устойчивости.

Чтобы понять, как обойти эти механизмы, исследователи изучили природные структурные варианты альбицидина. Их логика была проста: эти варианты могли эволюционировать в почве как раз для того, чтобы преодолевать сопротивление. Каждый проверенный вариант имел уникальный профиль уязвимости к разным типам устойчивости. Это показало, какие химические особенности помогали некоторым вариантам оставаться эффективными. С этой информацией ученые начали отбирать наиболее перспективные кандидаты в лекарства. Один вариант (конгенер 10), имевший несколько структурных отличий от альбицидина, оказался особенно многообещающим: он сохранял активность против самых распространенных типов устойчивости.

В итоге команда показала, что их метод может направлять разработку лекарств. Они создали новые версии альбицидина, скомбинировав в них самые защищенные черты. Получившиеся соединения сохраняли силу даже против самых грозных белков устойчивости.

Брэди, Пик и их коллеги надеются, что фармацевтические компании возьмут их методику на вооружение. С ее помощью можно проверять, насколько кандидат в лекарства уязвим к уже существующим в природе формам устойчивости, прежде чем принимать решение о дальнейшей разработке.

Это быстро и эффективно, — утверждает Пик. — Мы думаем, что компаниям будет легко интегрировать этот метод в стандартный процесс разработки лекарств.

В ближайшее время команда планирует применить свою платформу скрининга к другим антибиотикам, разработанным в их лаборатории. Выявляя и устраняя уязвимости на раннем этапе, они надеются создавать кандидаты с более долгим сроком клинической службы и меньшим риском, что устойчивость к ним разовьется быстро.

Джеймс разработал удивительно простой и широко применимый подход, который легко встроить в процесс поиска антибиотиков, — говорит Шон Брэди. — Он дает реальную надежду на то, что новые антибиотики не столкнутся с быстрым развитием резистентности, как только попадут в клиники. Я очень надеюсь, что другие оценят его ценность и начнут использовать как стандартный компонент своих работ.

Реальная польза этого исследования — в стратегическом переломе. Сегодня мы играем с бактериями в догонялки, реагируя на уже случившиеся катастрофы в виде супербактерий в реанимациях. Эта платформа предлагает перейти от тактики «пожарной команды» к превентивной разведке. Вместо того чтобы гадать, какая устойчивость может теоретически возникнуть в лабораторных условиях, мы получаем карту реально существующих угроз из самой крупной „библиотеки“ сопротивления — окружающей среды. Это позволит:

• Сократить финансовые потери фармкомпаний, которые вкладывают миллиарды в препараты, быстро устаревающие из-за неучтенной резистентности.
• Создавать лекарства с «запасом прочности», что напрямую спасет жизни, продлив эффективность антибиотиков на годы, а может, и десятилетия.
• Замедлить общую скорость эволюции резистентности, выиграв у бактерий критически важное время для разработки следующих поколений терапий.

Главный вопрос — насколько репрезентативна выбранная среда (почва) и можно ли экстраполировать ее «резистом» на все возможные клинические угрозы. Устойчивость в больницах или, например, в микробиоме животных может развиваться под другим давлением и в иных экологических нишах. Риск в том, что метод, идеально предсказывая угрозы из почвенного резервуара, может пропустить опасные гены, циркулирующие в других средах. Кроме того, переход гена из среды в клинически значимый патоген — сложный многоэтапный процесс. Наличие гена в почве не гарантирует, что он обязательно станет глобальной проблемой, что может привести к неоптимальному распределению ресурсов при разработке.

Ранее ученые нашли в Арктике новые антибиотики.