Новый препарат способен смягчить симптомы болезни Крона и язвенного колита

Исследование, проведенное на мышах и выращенных в лабораторных условиях органоидах толстой кишки человека, показывает, что экспериментальный препарат может существенно уменьшить симптомы воспалительного заболевания кишечника в доклинических моделях.

Экспериментальный препарат, принимаемый перорально, ингибирует фермент, который чрезмерно вырабатывается в кишечнике у людей и в животных моделях синдрома раздраженного кишечника или IBD — заболевания, которым, по оценкам Центров по контролю и профилактике заболеваний США, страдают более 3 млн. взрослых американцев.

Отчет о новом исследовании был опубликован 9 августа в журнале Science Translational Medicine.

IBD — заболевание, включающее болезнь Крона и язвенный колит, — представляет собой аутоиммунное расстройство, характеризующееся чрезмерной реакцией клеток иммунной системы на здоровые ткани. В результате развивается хроническое воспаление кишечника, боли в животе, диарея, потеря веса и ректальные кровотечения. В настоящее время для лечения используются в основном противовоспалительные препараты, такие как стероиды, а также другие средства, подавляющие иммунную систему, диета и изменение образа жизни, хирургическое вмешательство с целью удаления или шунтирования пораженной ткани кишечника. Однако даже при лечении многие больные IBD испытывают изнурительные симптомы.

Существует огромная потребность в разработке новых методов лечения больных IBD, поскольку около 40% из них не получают пользы от существующих методов лечения, — говорит Барбара Слашер, доктор философии, магистр медицины, директор программы Johns Hopkins Drug Discovery, профессор неврологии в Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса, старший и соавтор исследования.

Мысль о том, что мы открыли совершенно новую терапевтическую мишень и успешно разработали хорошо переносимую и эффективную таблетку для ее ингибирования, действительно захватывает.

Слашер объясняет, что активность целевого фермента, желудочно-кишечной глутамат-карбоксипептидазы II (GCPII), сильно повышена у пациентов с ИБС по сравнению с людьми, не страдающими этим заболеванием.

Наш новый препарат-ингибитор GCPII был разработан таким образом, чтобы его действие ограничивалось кишечником, то есть при пероральном приеме он оставался в кишечнике с минимальным воздействием на остальной организм, — отмечает Рана Раис, доктор медицинских наук, доцент кафедры неврологии и директор отдела метаболизма и фармакокинетики компании Johns Hopkins Drug Discovery.

Это позволяет воздействовать на гастроинтестинальный GCPII, ограничивая при этом системные побочные эффекты.

В новых исследованиях (S)-IBD3540, экспериментальный препарат, ингибирующий GCPII, разработанный Слушером и его командой, был испытан на двух мышиных моделях колита. Результаты показали, что препарат блокировал около 75% активности GCPII толстой кишки. В результате у пролеченных животных улучшилась консистенция стула, уменьшилось количество ректальных кровотечений и воспаление толстой кишки, при этом не наблюдалось никаких явных побочных эффектов. Препарат также показал защитные результаты при тестировании на органоидной модели повреждения толстой кишки человека, выращенной из биопсийных тканей пациента.

Это первая демонстрация перорального ингибитора GCPII, защищающего функцию кишечника, — дополняет коллег Диана Питерс, доцент кафедры фармакологии и молекулярных наук и первый автор исследования.

Эффективность (S)-IBD3540 в доклинических моделях на мышах и человеке при отсутствии признаков токсичности весьма обнадеживает.

В исследовании 2016 г. группа специалистов Университета Джона Хопкинса под руководством Слушера впервые установила, что ферментативная активность GCPII в кишечнике у пациентов с ИБС повышена до 4100%, а ингибирование избыточной активности оказывает эффективное терапевтическое действие в нескольких мышиных моделях ИБС.

Хотя мы все еще пытаемся понять, почему именно этот фермент повышен у пациентов с синдромом раздраженного кишечника, мы надеемся, что наши результаты, полученные на мышах и органоидах человека, будут эффективны, — заключает Слашер.

10.08.2023