Фибробластные факторы роста (FGFR2/3) играют ключевую роль в развитии многих видов рака — от холангиокарциномы до опухолей мочевого пузыря. Но создать препараты, которые будут бить точно по ним, а не по их «родственникам» FGFR1/4, долгое время не получалось — их структура слишком похожа.

Существующие лекарства действуют на все четыре типа рецепторов сразу, из-за чего вызывают серьезные побочные эффекты — например, гиперфосфатемию. А еще опухоли быстро учатся обходить их защиту, мутируя.

Команда Insilico подошла к проблеме с двух сторон: сначала разобралась, какие части молекулы FGFR2/3 критически важны для связывания, а затем с помощью ИИ-платформы Chemistry42 сгенерировала 10 000 вариантов молекул, способных их атаковать.

Результаты опубликованы в издании Journal of Medicinal Chemistry.

Отбор шел по трем критериям:

• селективность — чтобы не трогать FGFR1/4,
• гибкость — чтобы справляться с устойчивыми мутациями,
• безопасность — минимум токсичности.

В итоге нашли соединение ISM7594 — оно блокирует только FGFR2/3, работает даже против мутировавших форм и в опытах на животных показало высокую эффективность без тяжелых побочных эффектов.

Здесь важно не только то, что ИИ ускорил поиск, но и то, что каждую гипотезу проверили экспериментально, — поясняет Сяо Дин, руководитель химического отдела Insilico.

Для пациентов:

• Уменьшится токсичность терапии — не придется снижать дозы из-за побочек.
• Препарат сможет работать там, где прежние лекарства уже бессильны.

Для фармкомпаний:

• Методология AI + экспериментальная валидация ускорит разработку других таргетных препаратов.

Пока данные — только доклинические. Даже идеальная селективность in vitro не гарантирует, что в организме ISM7594 не проявит неожиданных эффектов. Кроме того, рано говорить, как опухоли будут эволюционировать под его давлением — возможно, найдут новые пути устойчивости.

Ранее ученые начали испытывать на людях препарат от рака, созданный ИИ.