Новый вариант синдрома Ретта проливает свет на новые стратегии скрининга

Синдром Ретта — редкое разрушительное неврологическое заболевание, поражающее преимущественно девочек и проявляющееся нарушением способности ходить и говорить, характерными движениями рук, судорогами и когнитивными нарушениями.

Это неизлечимое заболевание возникает в результате мутаций в гене метил-CpG-связывающего белка 2 (MECP2), которые нарушают роль белка MeCP2 в регуляции активности многих генов в клетках мозга.

Новый вариант гена MECP2 (G118E) был недавно охарактеризован исследовательской группой под руководством д-ра Худы Зогби, профессора Бейлорского медицинского колледжа и директора-основателя Института неврологических исследований имени Яна и Дэна Дунканов при Техасской детской больнице (Duncan NRI), и д-ра Роберта Тжиана, профессора, заведующего кафедрой биологии канцлера Ли Ка Шинга и исследователя Медицинского института Говарда Хьюза при Калифорнийском университете в Беркли.

Исследование опубликовано в журнале Genes and Development.

Используя сложные методы одномолекулярной визуализации с высоким разрешением, команда с высокой молекулярной точностью выявила, как мутация G118E влияет на динамику взаимодействия белка MeCP2 с ДНК. Это исследование закладывает основу для следующего рубежа инновационных исследований в области выявления заболеваний человека и освещает новые стратегии скрининга для разработки потенциальных методов лечения синдрома Ретта.

В 1999 г. д-р Зогби и ее научная группа впервые обнаружили мутации в гене MECP2 как причину синдрома Ретта. С тех пор они продолжают изучать это редкое неврологическое заболевание и сделали ряд знаковых открытий в области синдрома Ретта и других заболеваний, связанных с MECP2.

В данном исследовании была охарактеризована мутация MECP2, которая ранее не была описана в медицинской литературе, и мы не имели представления о ее биологических эффектах, — говорит доктор Зогби, которая также является исследователем Медицинского института Говарда Хьюза.

Поэтому мы поставили эксперименты, чтобы понять, как эта новая мутация влияет на функцию MeCP2 и вызывает болезнь Ретта.

«Первым шагом было создание в лаборатории модели заболевания, несущей эту специфическую мутацию», — говорит доктор Цзянь Чжоу, постдокторский научный сотрудник лаборатории Зогби, возглавлявший исследование. „Мы взяли индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC), которые обладают неограниченным потенциалом и могут быть превращены в любой тип человеческих клеток в чашке для выращивания клеток. Используя определенные факторы роста, мы индуцировали их превращение в нейроны. Из этих исследований мы узнали, что уровень белка MeCP2 значительно снижен в нейронах, полученных из стволовых клеток с мутантом G118E, по сравнению с нейронами, возникшими из клеток с нормальной копией гена MECP2“.

Далее, используя технологию CRISPR-Cas9, группа исследователей создала мышиную модель мутации G118E, чтобы проверить ее влияние на физиологию и поведение живых животных. В соответствии с результатами, полученными на культивируемых нейронах, было обнаружено снижение уровня MeCP2 в нейронах мышей с мутацией G118E на 40% по сравнению со здоровыми мышами. Также было отмечено снижение способности этого белка связываться с ДНК на уровне генома. Кроме того, у мышей G118E проявлялись симптомы, сходные с симптомами Ретта, что в совокупности подтвердило болезнетворный потенциал этой мутации.

Поскольку для функционирования белка MeCP2 необходимо эффективное связывание с ДНК, далее была предпринята попытка проверить, как мутация G118E влияет на динамику взаимодействия MeCP2 с ДНК. Однако количественное измерение этого свойства в живых нейронах в физиологических условиях является сложной задачей. Поэтому в сотрудничестве с д-ром Робертом Тжианом была использована новая технология одномолекулярной визуализации, разработанная его группой.

Доктор Клаудия Каттолио, специалист по исследованиям, и другие сотрудники моей лаборатории использовали этот мощный подход, чтобы более детально изучить динамику взаимодействия MeCP2 и ДНК в живых нейронах с мутацией G118, — сказал доктор Тжиан.

Они обнаружили, что, несмотря на наличие меньшего количества молекул MeCP2 и их сниженную способность связывать ДНК, остаточные молекулы MeCP2 в нейронах с G118E сохраняют частичную функцию — очень многообещающий результат, который подтверждает предположение о том, что повышение уровня белка MeCP2 может облегчить симптомы Ретта у пациентов.

«Примерно 75% мутаций, вызывающих Ретта, сохраняют частичную функцию белка и некоторую способность связывать ДНК», — заключает д-р Зогби. „Однако большинство исследований, проведенных до сих пор на мышах-самцах, были посвящены вариантам MECP2, у которых способность связывать ДНК полностью отменена. Поэтому использование современных методов визуализации в реальном времени для изучения патогенных мутаций типа G118E, сохраняющих некоторую часть функции белка, может помочь нам разработать новые стратегии скрининга терапевтических средств, которые помогут широкой группе пациентов с болезнью Ретта“.

30.10.2023


Подписаться в Telegram



Здоровье

AJT: Старые органы ускоряют старение получателей трансплантатов
AJT: Старые органы ускоряют старение получателей трансплантатов

Большинство операций по пересадке органов...

Lancet D&E: Добавки с витамином D бессильны против детских переломов
Lancet D&E: Добавки с витамином D бессильны против детских переломов

Крупное клиническое исследование, проведенное ...

Можно ли предотвратить преэклампсию
Можно ли предотвратить преэклампсию

Преэклампсия — это загадочное ...

PLOS ONE: Определена область мозга, в которой слепые распознают лица по звуку
PLOS ONE: Определена область мозга, в которой слепые распознают лица по звуку

С помощью специализированного устройства, пере...

JAD: Потеря слуха связана с малозаметными изменениями в головном мозге
JAD: Потеря слуха связана с малозаметными изменениями в головном мозге

Потеря слуха затрагивает более 60% взрослых в&...

JACC: Молодежь более восприимчива к влиянию факторов риска атеросклероза
JACC: Молодежь более восприимчива к влиянию факторов риска атеросклероза

Согласно результатам исследования, проведенног...

СПбГУ: Даже кратковременный стресс связан с повреждением ДНК
СПбГУ: Даже кратковременный стресс связан с повреждением ДНК

Ученые из Санкт-Петербургского государств...

Пациенты с артритом стареют быстрее, если чувствуют себя старыми
Пациенты с артритом стареют быстрее, если чувствуют себя старыми

По данным нового исследования, проведенного уч...

JAMA Pediatrics: Молодежь все чаще и больше употребляет мелатонин
JAMA Pediatrics: Молодежь все чаще и больше употребляет мелатонин

Почти каждый пятый ребенок школьного возраста ...

Стресс в начале жизни меняет мозг сильнее, чем травма головы
Стресс в начале жизни меняет мозг сильнее, чем травма головы

Когда исследователи начали изучать вопрос о&nb...

Температура кожи у женщин не менее предсказуема, чем мужская
Температура кожи у женщин не менее предсказуема, чем мужская

Физиологические данные женщин столь же пр...

Поиск на сайте

Знатоки клуба инноваций


ТОП - Новости мира, инновации

Nature Geoscience: Ученые возвестили начало лунного антропоцена
Nature Geoscience: Ученые возвестили начало лунного антропоцена
NeuroImage: Найдено объяснение разного уровня эритроцитов в крови новорожденных
NeuroImage: Найдено объяснение разного уровня эритроцитов в крови новорожденных
PLOS ONE: Разработана система для предотвращения потери природных ресурсов
PLOS ONE: Разработана система для предотвращения потери природных ресурсов
Хирургия полезна для некоторых детей с легким нарушением дыхания во сне
Хирургия полезна для некоторых детей с легким нарушением дыхания во сне
PLOS ONE: Сойки и вороны по-разному реагируют на появление конкурентов
PLOS ONE: Сойки и вороны по-разному реагируют на появление конкурентов
Исследователи составили карту воздействия кетамина на мозг
Исследователи составили карту воздействия кетамина на мозг
Мозг новорожденных только кажется недоразвитым по сравнению с другими приматами
Мозг новорожденных только кажется недоразвитым по сравнению с другими приматами
PNAS: Есть ли признаки жизни на холодной луне Сатурна?
PNAS: Есть ли признаки жизни на холодной луне Сатурна?
Исследование показало, как важный белок сбалансировал клеточные мембраны
Исследование показало, как важный белок сбалансировал клеточные мембраны
AJT: Старые органы ускоряют старение получателей трансплантатов
AJT: Старые органы ускоряют старение получателей трансплантатов
Ученые предложили собирать воду из воздуха с помощью солнечной энергии
Ученые предложили собирать воду из воздуха с помощью солнечной энергии
В Science Advances опубликовали новые сведения о гибели динозавров
В Science Advances опубликовали новые сведения о гибели динозавров
JI: В-клетки вырабатывают антитела, которые подавляют аутоиммунный патогенез
JI: В-клетки вырабатывают антитела, которые подавляют аутоиммунный патогенез
Nature Comm: Робот, созданный по образу улитки, соберет микропластик в океане
Nature Comm: Робот, созданный по образу улитки, соберет микропластик в океане
Соленые иммунные клетки в мозге связаны с деменцией, вызванной гипертонией
Соленые иммунные клетки в мозге связаны с деменцией, вызванной гипертонией

Новости компаний, релизы

НАИРИТ объявит итоги Всероссийского инновационного конкурса 21 февраля
НАИРИТ объявит итоги Всероссийского инновационного конкурса 21 февраля
«Инструменты инновационного развития»
«Инструменты инновационного развития»
3 причины перехода с печатной рекламы на цифровую
3 причины перехода с печатной рекламы на цифровую
Виды резервирования серверов для задач АСУ ТП
Виды резервирования серверов для задач АСУ ТП
Выбор клиники и лечащего врача с помощью специализированного сервиса
Выбор клиники и лечащего врача с помощью специализированного сервиса