Органоиды из пробирки: ученые сделали шаг к победе над метастазами рака

Опухолевые клетки, циркулирующие в крови, — это зародышевые клетки метастазов рака молочной железы. Они встречаются очень редко и до сих пор их не могли размножить в пробирке, что затрудняло исследования устойчивости к терапии.

Группе специалистов из Немецкого центра исследования рака (DKFZ), Гейдельбергского института стволовых клеток HI-STEM и Гейдельбергского центра медицины впервые удалось вырастить стабильные опухолевые органоиды непосредственно из образцов крови больных раком молочной железы.

Используя эти мини-опухоли, исследователи смогли расшифровать молекулярный сигнальный путь, который обеспечивает выживание раковых клеток и их устойчивость к терапии.

Благодаря этим знаниям команда смогла разработать подход, позволяющий целенаправленно уничтожать эти опухолевые клетки в лабораторных экспериментах.

Результаты опубликованы в издании Nature Cancer.

Метастазы — это опасные отростки опухоли, которые распространяются в жизненно важные органы, такие как печень, легкие или мозг, и обычно с трудом поддаются лечению. Несмотря на то что за последние десятилетия прогноз для больных раком молочной железы значительно улучшился, метастатический рак молочной железы по-прежнему представляет собой серьезную проблему, поскольку метастазы часто лишь временно реагируют на лечение.

Метастазы рака молочной железы образуются из раковых клеток, которые отделяются от первичной опухоли и мигрируют в другие органы через кровоток. Эти циркулирующие раковые клетки (CTC) встречаются крайне редко и скрываются среди миллиардов клеток крови. Андреас Трампп, руководитель исследовательского подразделения DKFZ и директор HI-STEM, еще несколько лет назад продемонстрировал, что лишь некоторые из циркулирующих опухолевых клеток способны образовывать новые метастазы в другом органе. Эти устойчивые к терапии «зародышевые клетки» метастазов очень редки, их трудно выделить и до сих пор не удавалось размножить в лаборатории.

Это затрудняет разработку новых целенаправленных методов лечения, которые непосредственно атакуют клетки, инициирующие метастазы. Однако если мы поймем, как эти клетки выживают после первоначальной терапии и чем обусловлена их резистентность, мы сможем бороться с образованием метастазов рака молочной железы на корню и, возможно, однажды даже предотвратить их, — объясняет первый автор статьи Роберто Вюрт из лаборатории Трамппа.

Команде Андреаса Трамппа впервые удалось размножить CTCs из образцов крови больных раком молочной железы и вырастить их в виде стабильных опухолевых органоидов в культуральной посуде. До сих пор для этого всегда требовался обходной путь, а именно сложное и длительное размножение CTCs в иммунодефицитных мышах. Чтобы понять, как опухолевые клетки становятся устойчивыми к терапии, исследователям необходим опухолевый материал из разных временных точек течения болезни. В отличие от хирургического удаления образцов тканей (биопсии), образцы крови просты и могут быть взяты несколько раз.

Трехмерные и специфические для конкретного пациента мини-опухоли можно культивировать из образцов крови несколько раз в течение болезни, и они идеально подходят для изучения молекулярных механизмов, позволяющих опухолям выживать, несмотря на терапию. Доклинические испытания эффективности уже имеющихся противораковых препаратов также могут быть быстро и масштабно проведены на органоидах в культуральной посуде.

В рамках клинического исследования CATCH, проводимого в Гейдельбергском НЦТ, анализируется генетическое разнообразие клеток рака молочной железы пациентов. Благодаря успешному культивированию органоидов междисциплинарная исследовательская группа Трамппа в тесном сотрудничестве с экспертами испытания CATCH смогла выявить ключевой сигнальный путь, обеспечивающий рост и выживание КТК рака молочной железы в крови. Белок NRG1 (нейрегулин 1) действует как жизненно важное «топливо». Он связывается с рецептором HER3 на раковых клетках и, вместе с рецептором HER2, активирует сигнальные пути, обеспечивающие рост и выживание клеток. Удивительно то, что даже если топливо заканчивается или рецепторы блокируются лекарствами, клетки находят новые уловки. Альтернативный сигнальный путь, контролируемый FGFR1 (рецептор фактора роста фибробластов 1), вступает в действие и обеспечивает рост и выживание.

С помощью таких «обходных путей» опухоли реагируют на внешние воздействия, например, на таргетную терапию против HER2.

Это важнейший механизм развития резистентности к терапии, — объясняет Роберто Вюрт. Но выход есть: исследователи использовали органоиды, чтобы показать, что комбинированная блокада обоих сигнальных путей (NRG1-HER2/3 и FGFR) может эффективно остановить пролиферацию опухолевых клеток и вызвать их гибель.

Андреас Трампп подытоживает:

Возможность культивировать CTC из крови больных раком молочной железы в качестве опухолевых органоидов в лаборатории в разные моменты времени — это решающий прорыв. Это значительно упрощает изучение того, как опухолевые клетки становятся устойчивыми к терапии. На этой основе мы сможем разработать новые методы лечения, которые будут целенаправленно уничтожать резистентные опухолевые клетки.

Другой возможный подход — адаптировать существующие методы лечения таким образом, чтобы снизить или даже предотвратить развитие резистентности и метастазов с самого начала. Поскольку органоиды специфичны для каждого пациента, этот метод подходит для выявления или разработки индивидуальной терапии, оптимально подходящей для соответствующих заболеваний.

Прежде чем метод будет использован для лечения больных раком молочной железы, его необходимо протестировать в клинических испытаниях.

Ранее ученые разработали микроустройство, которое позволяет культивировать циркуляирующие в крови раковые клетки.

03.01.2025