Новое исследование, проведенное группой Эйстермана в EMBL Heidelberg, проливает свет на то, как упаковка ДНК в гексасомы может влиять на работу ферментов, участвующих в регуляции генов.

Результаты опубликованы в издании Science.

ДНК: многое нужно распаковать

ДНК — это очень длинная и тонкая нить, содержащая наши генетические инструкции. Поскольку ее длина намного больше, чем крошечное пространство внутри клетки, она нуждается в продуманной системе упаковки. Именно здесь в дело вступают нуклеосомы — крошечные структуры, похожие на катушки, которые помогают уплотнить генетическую информацию. Несколько нуклеосом соединяются между собой в «бусинки на ниточке», образуя хроматин — компактное волокно, состоящее из генетического материала (ДНК) и белков, которые помогают упаковать и упорядочить его (например, гистонов).

Нуклеосомы также играют важнейшую роль в регуляции активности генов, определяя, какие гены включаются или выключаются. Группа Эстермана в EMBL Heidelberg стремится понять, как работают эти структуры в контексте упаковки ДНК.

Мы заинтересованы в понимании молекулярных принципов упаковки ДНК в ядре эукариотической клетки, — говорит Себастьян Эстерманн, руководитель группы в EMBL Heidelberg.

Наше внимание сосредоточено на визуализации молекулярных процессов, связанных с тем, как эта упаковка регулирует экспрессию и поддержание генома.

Нуклеосомы и гексасомы под объективом крио-ЭМ

Нуклеосомы могут существовать в различных структурных вариантах, известных как неканонические формы, которые могут играть фундаментальную, но до сих пор практически не изученную роль в регуляции генома. Одним из таких вариантов является гексасома. Стандартная нуклеосома оборачивает ДНК вокруг восьми гистоновых белков, в то время как гексасома использует только шесть. Такие небольшие структурные различия могут играть важную роль в молекулярном мире клетки.

В последние годы благодаря достижениям в области криоэлектронной микроскопии (крио-ЭМ) исследователям наконец-то удалось раскрыть структуру канонических нуклеосом вместе с взаимодействующими с ними белками, что позволило получить беспрецедентное представление о том, как они в совокупности регулируют работу генома. Однако до сих пор молекулярные детали гексасом и их взаимодействующих белков оставались неясными, и группа Эстермана пытается восполнить этот пробел.

Сорок лет назад гексасомы были открыты моим научным руководителем Даниэлой Родес. Теперь моя команда смогла получить первые сведения о том, как гексасомы влияют на работу ферментов, называемых ремоделирующими ферментами хроматина, — говорит Эстерманн.

Ферменты ремоделирования хроматина имеют решающее значение для поддержания динамического характера упаковки хроматина. Их активность может изменять структуру и доступность хроматина, что приводит к изменениям в паттернах экспрессии генов.

Эти ферменты работают как молекулярные машины. Подпитываясь АТФ, богатым энергией клеточным соединением, они могут наматывать ДНК на гистоны, — пояснила Анна Юнгблут, соавтор исследования и аспирант группы Юстермана.

Ремоделеры играют жизненно важную роль в регуляции генома и оказывают значительное влияние на функционирование клеток. Например, когда регуляция генов нарушается, это часто способствует развитию таких заболеваний, как рак.

Для изучения этого процесса ученые широко использовали крио-ЭМ, которая позволила рассмотреть атомную структуру гексасомы, связанной с ремоделлером хроматина. Было обнаружено, что ремоделеры распознают и изменяют структуру гексасом, что указывает на то, что эти неканонические нуклеосомы влияют не только на способ упаковки ДНК, но и на то, как ферменты интерпретируют регуляторную информацию, содержащуюся в хроматине.

Наше исследование раскрывает, как определенные особенности гексасом могут активировать и регулировать ферменты ремоделирования хроматина. Эти интригующие выводы могут вдохновить на изучение других молекулярных машин в ядре клетки, — говорит Минь Чжан, первый автор исследования и постдок EIPOD в группе Юстермана.

Гексасомы, вероятно, оказывают аналогичное влияние на ферменты ремоделирования человека, тесно связанные с раком». Последующие исследования регуляции гексасом в геноме откроют новые перспективы в области регуляции генов.

Это открытие подкрепляется результатами работы исследовательских групп Ифана Чена и Гиты Нарликар из UCSF, которые структурно показали, что ферменты ремоделирования хроматина активируются на гексасомах, даже если гексасомы не обладают свойствами, которые ранее считались необходимыми для функционирования ферментов. В предыдущем исследовании группа Нарликара биохимически продемонстрировала связь между гексасомами и ремоделированием хроматина.

Когда мы с Гитой Нарликар встретились на конференции в прошлом году, мы были поражены тем, что независимо друг от друга сделали открытие о том, как ремоделирующие ферменты выполняют свою функцию на гексасомах, — заключил Юстерманн.

Это еще один пример того, какую пользу мы можем извлечь из открытого обмена мнениями и совместных дискуссий в науке.