Митохондрии – это особые структуры внутри наших клеток. Их главная задача – производство энергии. Но они также играют ключевую роль в том, как клетки реагируют на стресс и приспосабливаются к нему. Если их работа нарушается, особенно в тканях, которые потребляют много энергии (например, в буром жире), это заставляет меняться весь организм.

Ученые использовали мышей с дефектами в системе контроля качества митохондрий. Они обнаружили неожиданное явление. Клетки бурого жира в ответ на поломку митохондрий не отключались. Вместо этого они запускали сложную метаболическую перестройку. Клетки перенастраивали ключевые ферменты, чтобы производить метаболит D-2ГК (D-2-гидроксиглутарат). Ранее это вещество в основном связывали с развитием некоторых видов рака. Но в данном контексте у него оказалась другая роль.

D-2ГК меняет то, как упакована ДНК в ядре клетки. Это влияет на активность генов и даже на форму самой ядерной оболочки. Эти изменения помогают ткани адаптироваться к неисправным митохондриям и выжить. Однако плата за выживание высока – ткань меняет свою сущность и структуру. Бурый жир, который в норме сжигает калории для выработки тепла, становится похож на обычный белый жир, запасающий энергию. Этот процесс называют «побелением».

Пожробности опубликованы в издании Nature Metabolism.

Поразительно, но D-2ГК, который обычно считают вредным, в определенных ситуациях может играть защитную, адаптивную роль, – говорит первый автор исследования, доктор Харшита Каул. — Мы только начинаем понимать, как митохондрии посылают сигналы бедствия остальной клетке.

Ведущий автор работы, профессор Александра Трифунович, объясняет:

Эта перестройка, управляемая метаболитом, идет параллельно с более общей стрессовой реакцией. Но наше открытие выходит за рамки классических сигнальных путей. Производство D-2ГК создает мост между дисфункцией митохондрий и состоянием клеточного ядра. Это неожиданная форма диалога внутри клетки, которая меняет наше представление об адаптации.

Эти результаты указывают, что состояние ядра (его жесткость или мягкость) может служить индикатором проблем с митохондриями и общего метаболического стресса. Это открывает путь к новым методам диагностики, особенно для метаболических и возрастных заболеваний. Ученые сейчас исследуют, работает ли этот же механизм в других энергоемких тканях, например, в сердце и мозге, и можно ли на него повлиять с помощью терапии.

Реальная польза этого исследования лежит в нескольких плоскостях.

• Во-первых, диагностической. Если «жесткость» ядра клетки действительно окажется надежным маркером митохондриального стресса, это может привести к появлению простых биомаркеров для раннего выявления метаболического синдрома, диабета 2 типа или возрастного снижения функций тканей.
• Во-вторых, терапевтической. Понимание, что адаптация (побеление бурого жира) через D-2ГК – это палка о двух концах (спасение клетки ценой потери функции), позволяет искать точки приложения: как заблокировать вредные последствия этой адаптации (ожирение, снижение термогенеза), сохранив при этом ее защитную роль.
• В-третьих, онкологической. Исследование добавляет новый контекст к пониманию роли D-2ГК: это не только «плохой» онкометаболит, но и возможный сигнал стресса. Это может помочь объяснить, почему опухоли так устойчивы, и найти их уязвимые места.

Основное замечание связано с моделью. Исследование проведено на генетически модифицированных мышах с искусственно вызванным тяжелым дефектом митохондрий. Вопрос в том, насколько процессы, открытые в этой экстремальной модели, релевантны для более распространенных и «мягких» форм митохондриальной дисфункции, которые развиваются с возрастом или при ожирении у человека. Производство D-2ГК может быть „аварийным“ механизмом, включающимся только при катастрофических поломках, и не играть значимой роли при хронических, вялотекущих нарушениях. Для подтверждения значимости открытия нужны дополнительные исследования на других, менее радикальных моделях.

Ранее ученые открыли связь между генными мутациями и митохондриальными заболеваниями.