Болезнь Хантингтона годами сопротивлялась попыткам спасти погибающие нейроны. Но новое исследование, опубликованное в издании Cell Reports, показало, что пересадка здоровых клеток-предшественников глии в мозг взрослых мышей с моделью болезни не только замедлила ухудшение двигательных и когнитивных функций, но и продлила жизнь. Эти результаты меняют представление о механизмах болезни и открывают путь к клеточной терапии даже у пациентов с уже проявившимися симптомами.

Глия — это главные защитники нейронов, — говорит Стив Голдман, со-директор Центра трансляционной нейромедицины Рочестерского университета. — Восстановление ее нормальной работы, даже после начала болезни, может перезапустить работу генов в нейронах, стабилизировать синапсы и серьезно затормозить развитие болезни. Раньше мы думали, что все дело в нейронах, а оказалось — глия играет ключевую роль. И самое важное: мозг взрослого человека все еще способен к восстановлению, если воздействовать на правильные клетки.

Что не так с болезнью Хантингтона

Это наследственное заболевание, вызванное мутацией в гене хантингтина. Из-за нее образуется токсичный белок, который постепенно убивает нервные клетки, особенно в стриатуме — области мозга, отвечающей за движение и эмоции.

Долгое время ученые пытались лечить болезнь, воздействуя только на нейроны. Но исследования лаборатории Голдмана показали, что глия — вспомогательные клетки мозга — играют в этом процессе не меньшую роль.

Глия — это клетки нервной системы, которые окружают нейроны и выполняют множество функций: питают их, удаляют отходы, регулируют передачу сигналов и защищают от воспаления. Если нейроны — это «процессоры» мозга, то глия — его „система охлаждения и электропитания“.

Раньше глию считали просто «клеем», который удерживает нейроны на месте. Теперь известно, что она регулирует их работу, контролирует воспаление и поддерживает химический баланс мозга. При болезни Хантингтона глия начинает работать неправильно и, возможно, сама ускоряет гибель нейронов. Пересаживая здоровые глиальные клетки, ученые надеются восстановить нормальную среду для нейронов и тем самым спасти их.

Эксперимент: пересадка глии

Исследователи использовали мышей R6/2 — стандартную модель болезни Хантингтона. У них, как и у людей, развиваются двигательные и когнитивные нарушения. В пять недель, когда симптомы только начались, но до серьезного ухудшения, мышам ввели человеческие клетки-предшественники глии прямо в стриатум. Затем их тестировали на координацию, память, тревожность и другие показатели.

Чтобы понять, как изменилась работа нейронов, ученые применили метод одноядерного РНК-секвенирования — он показывает, какие гены активны, а какие «выключены». Также они пометили отдельные нейроны модифицированным вирусом бешенства, чтобы увидеть их отростки (дендриты) и точки соединения (шипики).

Результаты

Мыши с пересаженной глией медленнее теряли двигательные и когнитивные функции и жили на несколько недель дольше, чем обычные мыши с болезнью Хантингтона.

У R6/2-мышей нейроны обычно теряют гены, отвечающие за работу синапсов — соединений между нервными клетками. После пересадки глии многие из этих генов снова включились. Кроме того, у больных мышей нейроны становятся «лысыми» — теряют отростки и шипики. Но у тех, кому пересадили здоровую глию, ветвление дендритов и плотность шипиков почти вернулись к норме.

Лечение начали уже после появления симптомов, но эффект все равно был значительным, — говорит соавтор исследования Абделлатиф Бенраисс. — Это доказывает, что восстановление глии может реально замедлить болезнь даже у взрослых.

Что дальше

Ученые считают, что пересадка глии может стать частью комплексного лечения — либо отдельно, либо вместе с генной терапией. Следующий шаг — определить оптимальный способ доставки клеток, дозировку и сроки.

Но самое перспективное — комбинировать пересадку глии с другими методами, например, подавлением мутантного хантингтина или заменой погибших нейронов.

Мышиные модели не полностью повторяют болезнь у людей, но наши результаты расширяют возможности терапии, — говорит Голдман. — Теперь мы можем рассматривать восстановление глии как реальный способ лечения.

Это исследование важно по трем причинам:

1. Сдвиг парадигмы — болезнь Хантингтона больше не считается чисто «нейронной». Теперь ясно, что глия играет ключевую роль, а значит, терапия должна быть комплексной.
2. Окно для лечения расширяется — даже при уже начавшихся симптомах есть шанс замедлить прогрессирование. Это дает надежду пациентам на поздних стадиях.
3. Новый инструмент для терапии — если метод доведут до клиники, он может стать альтернативой или дополнением к генному редактированию.

Главный недостаток — эксперименты проводились на мышах R6/2, у которых болезнь развивается агрессивно и быстро. У людей процесс длится десятилетиями, и неизвестно, сработает ли пересадка глии так же эффективно. Кроме того, у людей стриатум больше, и равномерно распределить клетки по всей пораженной области будет сложнее.

Ранее ученые нашли способ остановит рост вредных повторов ДНК.