PNAS: «Тихие» мутации могут иметь последствия не только для собственного гена

Генетические заболевания, такие как муковисцидоз и болезнь Хантингтона, считаются неизлечимыми. В организме происходят генные мутации: меняется один нуклеотид в кодоне. Это нарушает функцию кодона, кодирующего аминокислоту.

Такие мутации называют «тихими» или „молчаливыми“, так как они не влияют на здоровье человека. Однако учёные из Университета Нотр-Дам обнаружили новые доказательства того, что синонимичные мутации могут иметь серьёзные последствия. Исследование показало, как одна такая мутация может повлиять на соседний ген, увеличив производство белка в нём.

Сейчас существует мнение, что в геноме важны только те мутации, которые изменяют ДНК для кодирования одной аминокислоты на другую. Однако это упрощённое представление, считает профессор химии и биохимии О'Хара в Нотр-Даме Патриция Л. Кларк.

В рамках исследования, финансируемого за счёт премии Кларк Director's Pioneer Award от Национального института здоровья, учёные экспериментировали с геномом бактерии E. coli. Её небольшой геном и простая структура клетки позволяют задавать фундаментальные вопросы о влиянии мутаций более просто, чем человеческие клетки. Учёные создали девять различных версий гена CAT (Chloramphenicol acetyltransferase), каждая из которых использовала разные кодоны для кодирования белка CAT.

Когда учёные изучили эти версии, они обнаружили, что четыре из девяти влияют на количество синтезируемых белков CAT.

Представьте себе синонимичные мутации как лоскутное одеяло из возможных последовательностей ДНК, которые кодируют один и тот же белок, — говорит Кларк.

Вы можете выбрать любую часть одеяла и получить тот же самый белок, но будет ли его количество одинаковым? Будет ли структура белка одинаковой? Будет ли клетка здоровой?

Гипотеза Кларк заключалась в том, что четыре синонимичные мутации могут изменять сворачивание белка CAT после экспрессии генов.

Исследователи выяснили, что синонимичные мутации влияют на транскрипцию ДНК в РНК. Анабель Родригес показала, что количество синтеза белка CAT коррелирует с количеством синтеза РНК CAT. Это указывает на то, что некоторые синонимичные мутации нарушают синтез РНК из ДНК.

Анабель смогла выяснить новый механизм регуляции транскрипции, работая в лаборатории, где ранее не изучали транскрипцию.

Исследование показало, что некоторые синонимичные мутации создают скрытые участки для связывания на нити ДНК с последовательностью CAT. Фермент РНК-полимераза, который отвечает за синтез РНК на матрице ДНК, связывался с этими скрытыми участками вместо ожидаемых.

В результате синтезировалась РНК, которая начиналась в CAT, но затем расширялась и кодировала весь соседний ген, расположенный выше по цепи. Этот ген кодирует белок-репрессор, поэтому увеличение его количества подавляет работу гена CAT.

Идея о том, что синонимичная мутация в одном гене может влиять на процессы транскрипции и трансляции соседнего гена, является важным открытием. Кларк и её лаборатория планируют продолжить исследования в этой области.

Кларк отмечает, что в последнее время появляется всё больше исследований о влиянии синонимичных мутаций.

Мы должны изучить их влияние на все заболевания и генетические нарушения. Это поможет создать более полное понимание проблемы.

Исследовательская группа планирует проанализировать, как некоторые синонимичные мутации гена CAT влияют на связывание РНК-полимеразы. Интересно, что существующие алгоритмы машинного обучения не смогли это точно предсказать.

02.09.2024