PNAS: Выяснилось, что мешает восстановлению ДНК при болезни Хантингтона

У пациентов с болезнью Хантингтона изменённый белок не может восстанавливать ДНК, выяснили исследователи из Университета Макмастера. Это влияет на способность клеток мозга к самовосстановлению.

Исследование показало, что белок хантингтин помогает создавать молекулы, которые важны для устранения повреждений ДНК. Эти молекулы, известные как поли [ADP-рибоза] (PAR), собираются вокруг повреждённой ДНК и втягивают в себя всё необходимое для восстановления.

У людей с болезнью Хантингтона мутировавшая версия определённого белка функционирует неправильно и не может стимулировать производство PAR, что приводит к менее эффективному восстановлению ДНК.

Учёные из лаборатории Макмастера Труанта в 2018 году впервые подробно описали участие белка хантингтина в восстановлении ДНК. В ходе исследования учёные изучили уровень PAR в спинномозговой жидкости пациентов с болезнью Хантингтона. Они ожидали, что уровень будет выше из-за более высокого уровня повреждения ДНК, но на самом деле он оказался значительно ниже. Причём низкий уровень наблюдался не только у пациентов с симптомами болезни, но и у носителей гена без симптомов.

Исследователи удивились, обнаружив повышенный уровень PAR у пациентов с болезнью Хантингтона. Ранее такой же уровень наблюдался у людей с другими нейродегенеративными заболеваниями — например, с болезнью Паркинсона и боковым амиотрофическим склерозом (БАС).

Болезнь Хантингтона — генетическое заболевание, которое разрушает нервные клетки мозга. Каждый второй ребёнок родителей с этой болезнью также заболеет.

Будущее исследование болезни Хантингтона и изучение рака

Это открытие связано с исследованиями рака.

Рэй Труант, профессор кафедры биохимии и биомедицинских наук Макмастера, говорит, что существуют препараты, останавливающие выработку PAR — ингибиторы PARP. Их используют для лечения рака.

Труант считает, что это может объяснить наблюдение о том, что носители гена болезни Хантингтона реже болеют раком. Возможно, это даёт эволюционное преимущество человеческой популяции, поскольку позволяет избежать рака в раннем возрасте.

Новые препараты, снижающие уровень хантингтина, могут быть полезны не только при болезни Хантингтона, но и при раке. Поэтому мы работаем с лабораторией Шейлы Сингх в Центре открытий при Университете Макмастера, чтобы изучить этот потенциал, — говорит Труант.

Исследователи считают, что дальнейшие работы должны включать изучение различных классов препаратов, одобренных FDA, которые являются ингибиторами PARP1. Эти препараты могут быть перспективными не только для лечения болезни Хантингтона, но и других нейродегенеративных заболеваний.

В исследовании участвовали учёные из Университетского колледжа Лондона, Университета Джона Хопкинса и Университета Торонто. С помощью нового Центра передовой световой микроскопии Макмастера удалось получить изображения белка хантингтина с PAR-цепями. Это помогло исследователям лучше понять взаимодействие этих молекул.

Результаты опубликованы в Proceedings of the National Academy of Sciences.

Иллюстрация: нейросеть

27.09.2024