Ученые из Медицинской школы Икана на горе Синай сделали открытие, которое переворачивает наши представления о раке легких. Оказывается, опухоль не просто прячется от иммунитета — она начинает переделывать его под себя еще задолго до того, как с ним встретится, прямо в «кузнице» защитных клеток — костном мозге.

Раньше считалось, что макрофаги — клетки, которые должны уничтожать врагов, — становятся предателями и начинают помогать раку, только когда добираются до места преступления, то есть до самой опухоли. Но новое исследование, опубликованное в журнале Nature, доказывает, что вербовка происходит гораздо раньше.

Представьте себе конвейер. На нем в костном мозге собираются молодые, незрелые клетки-предшественники, будущие макрофаги. Исследователи выяснили, что сигналы, которые посылает растущая в легких опухоль, наносят по этим заготовкам первый удар. Они как бы дают установку: «ты будешь работать на меня». Это первый этап программирования. А уже внутри самой опухоли происходит второй удар, который закрепляет эту предательскую программу. Клетка окончательно становится пособником рака, подавляя иммунитет.

Один из авторов работы Самарт Хегде объясняет это так:

Если мы будем пытаться перевоспитывать этих предателей уже внутри опухоли, то, скорее всего, будет поздно. Процесс зашел слишком далеко. Нам нужно вмешиваться на стадии конвейера, пока клетки еще только производятся в костном мозге, и не дать им встать на сторону врага.

Ученые нашли и конкретную мишень для такого удара — белок NRF2. Обычно он помогает клеткам справляться со стрессом, но здесь он сыграл злую шутку. В предшественниках макрофагов, которые получили первый сигнал от опухоли, работа NRF2 меняется, а внутри рака эти изменения включаются на полную мощность. Когда исследователи специальными препаратами заблокировали NRF2 или изменили ген, отвечающий за него, количество клеток-предателей резко упало. Иммунитет снова смог атаковать рак.

Руководитель исследования Мириам Меред считает, что теперь у нас есть веская причина добавлять ингибиторы NRF2 к современным методам иммунотерапии. Большинство современных лекарств бьют по тому, что происходит уже внутри опухоли, но к тому моменту вражеские макрофаги уже во всеоружии. Если же обезвредить их на выходе из костного мозга, можно перекрыть сам источник пополнения армии рака.

В будущем это открытие может лечь в основу простого анализа крови, который покажет, есть ли в организме «запрограммированные» клетки. Это поможет вовремя заметить болезнь или понять, не вернется ли она после лечения. А ученые уже присматриваются: не работают ли те же механизмы при других видах рака, а также при старении, ожирении или атеросклерозе, ведь там тоже есть хроническое воспаление.

Главная польза этого открытия — оно дает надежду сделать иммунотерапию по-настоящему мощным оружием. Сейчас она часто работает как палка о двух концах: вроде и помогает, но хватает ненадолго, потому что опухоль находит лазейки.

Раньше все смотрели только на «поле боя» — саму опухоль. Теперь ясно, что нужно следить за „тылами“ и „заводами“, где производятся бойцы. Это открывает целое направление для исследований: можно искать вещества, которые защищают костный мозг от „злых“ сигналов опухоли.

Для реальной жизни польза может быть огромной. Представьте: пациенту делают укол, который блокирует NRF2, еще до начала основной терапии. Как вакцина, которая не дает клеткам сбиться с пути истинного. Тогда лекарства, которые назначают потом, смогут работать в полную силу, потому что у рака просто не будет своей «полиции», подавляющей атаку. Кроме того, если научатся делать тест на раннее обнаружение этих перепрограммированных клеток, это может стать методом сверхранней диагностики рецидивов, когда опухоль еще даже не видна на снимках.

При всей важности открытия, стоит помнить, что работа пока проведена на клеточных моделях и мышах. Данные от пациентов есть, но они скорее подтверждающие, а не экспериментальные. Блокировка NRF2 — штука опасная, потому что этот белок действительно важен для защиты нормальных клеток от стресса. Если мы его выключим по всему организму, мы можем получить тяжелые побочные эффекты, например, повреждение здоровых тканей. Исследование не дает ответа на вопрос, как прицельно убрать NRF2 только в тех самых клетках-предателях, не затронув остальные. Без решения этой инженерной задачи до таблеток еще далеко.

Ранее ученые выяснили, что рост опухоли ускоряют стареющие иммунные клетки.