Здоровые клетки постоянно разрушают старые белки и синтезируют новые — этот процесс контролируют специальные ферменты, называемые разворачивающими энзимами  (unfoldases). Они буквально распутывают белки, помеченные на утилизацию или переработку.

Новое исследование с помощью электронной микроскопии показало, как один из таких ферментов — VCP — взаимодействует с деубиквитинирующими энзимами (DUBs), которые удаляют метки с белков.

Эти данные раскрывают, как два типа ферментов работают в паре, и могут помочь в изучении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.

Результаты опубликованы в издании Journal of Cell Biology.

Дисфункция VCP связана с нейродегенеративными расстройствами, — говорит Лорен Востал, ведущий автор исследования. — Теперь, когда мы увидели физический контакт между VCP и DUBs, стало понятнее, как они координируют разрушение белков.

Как это работает

Клетки поддерживают баланс белков (протеостаз) за счет строгого контроля их синтеза и распада. Некоторые белки не могут быть разрушены, пока их не развернут — этим и занимаются ферменты вроде VCP.

Он пропускает помеченный белок через свою центральную пору, а затем, в зависимости от судьбы белка, DUBs либо полностью удаляют метку (если белок идет на переработку), либо оставляют часть (если его нужно уничтожить).

Долгое время ученые предполагали, что DUBs участвуют в этом процессе, но как именно они взаимодействуют с VCP, оставалось загадкой.

Их слаженная работа критически важна, — объясняет профессор Капур. — Если метку удалить до разворачивания белка, процесс остановится.

Чтобы разобраться в механизме, ученые изучили структуру комплекса VCP с одним из DUB — VCPIP1. Они использовали масс-фотометрию  (метод, который редко применяют, но он идеально подошел для этой задачи), а затем крио-электронную микроскопию. Оказалось, что:

• до трех молекул VCPIP1 могут присоединяться к одному VCP;
• их активные центры расположены прямо под порой VCP — там, где появляется развернутый белок;
• сам VCP активирует VCPIP1 даже без затрат энергии (АТФ).

Это идеальная схема: VCP разворачивает белок, а VCPIP1 в нужный момент срезает метку. Более того, когда третья молекула VCPIP1 присоединяется к комплексу, она меняет его форму, освобождая место для свернутых меток — ведь VCPIP1 может работать только с ними.

Пока это лишь модель, и ученым еще предстоит проверить, как система ведет себя в присутствии реального белка-мишени.

Теперь, когда мы знаем, что VCP и DUB взаимодействуют, следующий вопрос — может ли субстрат связаться с ними, когда DUB уже на месте? — говорит Востал.

Это фундаментальная работа, но у нее есть практические перспективы:

• Понимание болезней. Мутации в VCP связаны с нейродегенерацией и раком. Если выяснить, как именно он ломается, можно искать мишени для терапии.
• Разработка лекарств. Если научиться управлять взаимодействием VCP и DUBs, можно создать препараты, которые либо усилят, либо заблокируют их работу — например, для борьбы с белковыми агрегатами при Альцгеймере.
• Новые методы. Масс-фотометрия и крио-ЭМ доказали свою эффективность — это может подтолкнуть другие лаборатории к их использованию.

Главный недостаток исследования — отсутствие in vivo проверки. Ученые работали с очищенными белками в пробирке, но в клетке на их взаимодействие могут влиять десятки других факторов. Например, есть ли у VCP другие партнеры, которые мешают DUBs? Как на процесс влияет клеточная среда? Пока модель выглядит логично, но без живых систем она остается гипотезой.

Ранее ученые сообщили, что диета с высоким содержанием белка приводит к Альцгеймеру.