Исследователи Mayo Clinic обнаружили главную причину, по которой у некоторых пациентов с раком случается рецидив после терапии CAR-T — лечения, при котором иммунные клетки перепрограммируют для борьбы с опухолью. Оказалось, что со временем эти модифицированные клетки стареют и перестают атаковать рак.

Работа, опубликованная в издании Molecular Cancer, впервые показала, что старение (сенесценция) — ключевой механизм, из-за которого терапия перестает работать. Ученые выяснили, что скорость старения зависит от конструкции CAR-T-клеток. Если сигнал, активирующий их против опухоли, слишком сильный или долгий, клетки быстро изнашиваются.

Сенесценция (старение клеток) — состояние, при котором клетка перестает делиться и работать, но не погибает. Она «засыпает», выделяет вредные вещества и мешает окружающим. В CAR-T-терапии это приводит к тому, что перепрограммированные иммунные клетки больше не атакуют опухоль.

Это открытие может изменить подход к созданию CAR-T-терапии: теперь у ученых есть мишень, чтобы сделать лечение долговечнее и эффективнее.

Это одно из самых важных открытий, потому что оно не просто объясняет причину рецидива, но и дает возможность ее предотвратить, — говорит Саад Кендериан, гематолог и ведущий автор исследования.

CAR-T-терапия помогла многим пациентам с агрессивными формами рака, но у большинства болезнь возвращается. Почему — до сих пор было неясно.

Чтобы разобраться, ученые создали лабораторную модель, имитирующую долгосрочный стресс CAR-T-клеток. Оказалось, что часть из них со временем теряет способность размножаться и убивать рак — они демонстрируют все признаки старения.

Особенно быстро старели клетки с сигнальным доменом 4-1BB, который заставляет их работать «на износ». В отличие от них, CAR-T с доменом CD28 активируются быстрее, живут меньше, но не успевают накопить повреждений.

Результаты подтвердились в экспериментах и на образцах пациентов.

Если мы не поймем, почему CAR-T перестают работать, все попытки улучшить терапию провалятся», — объясняет Исмаил Джан, первый автор исследования. — Теперь у нас есть зацепка: ранние молекулярные изменения, ведущие к старению. Значит, можно пересобрать CAR-T так, чтобы они дольше оставались в строю.

Это открытие — шаг не только к лечению лейкозов, но и к применению CAR-T против солидных опухолей.

Открытие Mayo Clinic решает одну из главных проблем CAR-T-терапии — недолговечность эффекта. Если научиться блокировать старение клеток, лечение станет надежнее:

• Меньше рецидивов — пациенты с агрессивными формами рака смогут дольше оставаться в ремиссии.
• Расширение показаний — терапия может сработать там, где раньше давала лишь временный эффект, например, при солидных опухолях.
• Оптимизация дизайна CAR-T — можно создавать клетки с «защитой от износа», комбинируя разные сигнальные домены.

Ключевое — теперь ученые видят мишень для вмешательства. Например, можно добавить в конструкцию CAR-T гены, подавляющие старение, или использовать препараты-сенолитики, уничтожающие «уставшие» клетки.

Исследование проводилось in vitro и на моделях, а не на реальных пациентах. Хотя данные подтвердились на образцах людей, неизвестно, как поведение CAR-T в пробирке соотносится с их работой в организме. Например, в теле на клетки влияет микроокружение опухоли, которого нет в лаборатории.

Ранее ученые заявили, что CAR-T терапия буквально стирает аутоиммунные болезни.