Международная группа ученых из CIC bioGUNE разгадала, как мутация в ферменте CBS провоцирует редкую болезнь — классическую гомоцистинурию. Это наследственное заболевание мешает организму выводить гомоцистеин, аминокислоту, которая в больших количествах повреждает сосуды, нервную систему, глаза и кости.

Результаты опубликованы в издании FEBS Journal.

Раньше считалось, что мутация R336C полностью разрушает структуру фермента. Но новое исследование показало: белок сохраняет форму, но становится слишком «гибким» и теряет способность работать правильно. Из-за этого гомоцистеин накапливается и вредит организму.

Ученые выяснили, что мутация нарушает связь между кофактором PLP (производное витамина B6) и активным центром фермента. В результате CBS перестает выполнять свою функцию, даже если в организме достаточно витамина. Также мутация меняет подвижность Bateman-модуля — участка, который регулирует доступ субстрата к месту реакции.

Bateman-модуль — участок фермента CBS, который работает как «дверь»: регулирует доступ молекул-субстратов к месту химической реакции. Назван в честь ученого, открывшего этот механизм.

Почему это важно

• Объясняет, почему пациентам с этой мутацией не помогает стандартное лечение витамином B6.
• Подсказывает новые пути терапии: например, препараты, восстанавливающие связь фермента с PLP.

Мы впервые детально изучили структуру мутантного CBS, — говорит Луис Альфонсо Мартинес-де ла Крус, руководитель исследования. — Теперь понятно, как именно ломается механизм работы фермента. Это открытие поможет создать более точные методы лечения.

Работа велась совместно с учеными из Катара и Италии.

Главный практический выход — персонализированная терапия. Если у пациента именно мутация R336C, витамин B6 ему не поможет. Значит, нужно искать другие подходы:

• Разрабатывать стабилизаторы Bateman-модуля.
• Использовать молекулы-»посредники», которые восстановят связь PLP с активным центром.
• Тестировать препараты, компенсирующие избыточную гибкость фермента.

Это шаг к прецизионной медицине, где лечение подбирают под конкретный генетический вариант.

Исследование in vitro (в пробирке), а не in vivo (в живом организме). Мутация изучена изолированно, но в клетке на CBS влияют десятки других факторов. Возможно, в реальных условиях дисфункция проявляется иначе.

Ранее ученые заявили, что некоторые генетические мутации можно скорректировать диетой.