Гепатоцеллюлярная карцинома — это не просто случайный сбой в работе клеток печени. Это результат тонких молекулярных изменений, которые постепенно перепрограммируют здоровые клетки, превращая их в агрессивные раковые. Представьте, что ваш геном — это огромная библиотека, где книги (гены) стоят на полках в строгом порядке. Эпигенетика — это система пометок, которые решают, какие книги можно читать, а какие должны оставаться под замком. При раке печени эти пометки сбиваются, и в результате клетки начинают вести себя как мародеры, разрушая все вокруг.

Эпигенетика — наука о том, как внешние факторы и химические модификации (метки на ДНК или гистонах) влияют на активность генов без изменения самой последовательности ДНК. Например, стресс или диета могут «включать» или „выключать“ гены, способствующие раку.

Вот как это работает на практике. ДНК наших клеток постоянно подвергается химическим модификациям — как будто кто-то ставит невидимые метки карандашом на полях генетического кода. Один из таких механизмов — метилирование, когда к определенным участкам ДНК присоединяются метильные группы. В норме это помогает регулировать работу генов, но при раке печени система дает сбой. Важные гены, которые должны защищать клетку от злокачественного перерождения, оказываются заблокированы этими метками. Одновременно другие участки ДНК, которые в здоровой клетке должны быть «выключены», наоборот, активируются. Это как если бы в библиотеке вдруг заперли все книги по правилам безопасности, но оставили открытыми руководства по изготовлению оружия.

Но ДНК — не единственная мишень. Белки-гистоны, вокруг которых намотана наша ДНК, тоже подвергаются изменениям. Они могут приобретать или терять различные химические группы — ацетильные, метильные и другие. Эти крошечные изменения кардинально меняют доступность генов для считывания. Например, когда гистоны теряют ацетильные группы (это работа ферментов HDAC), ДНК становится плотно упакованной, и важные гены-защитники не могут включиться в работу. В то же время другие модификации гистонов могут искусственно активировать гены, которые в норме должны молчать.

Особая роль в этом процессе принадлежит некодирующим РНК — молекулам, которые не превращаются в белки, но управляют работой других генов. Среди них есть микроРНК, которые могут одновременно влиять на сотни различных генов, как дирижер оркестра. В раковых клетках печени некоторые микроРНК (например, miR-21 и miR-221) становятся гиперактивными и подавляют гены, тормозящие рост опухоли. Другие молекулы — длинные некодирующие РНК — работают как ловушки, перехватывая и нейтрализуя защитные механизмы клетки. А кольцевые РНК создают замкнутые петли, которые поддерживают постоянную активность онкогенных путей.

Хорошая новость в том, что эти изменения обратимы. Ученые уже разрабатывают препараты, которые могут стирать вредные эпигенетические метки и возвращать клеткам нормальное поведение. Например, ингибиторы DNMT могут удалять лишние метильные группы с ДНК, раскрывая заблокированные гены-супрессоры. Ингибиторы HDAC, наоборот, добавляют ацетильные группы к гистонам, делая хроматин более рыхлым и доступным для считывания. А экспериментальные методы на основе РНК-терапии позволяют точечно корректировать уровень специфических микроРНК.

Результаты опубликованы в издании eGastroenterology.

Но есть и сложности. Опухоли удивительно изобретательны в обходе терапии — когда мы блокируем один эпигенетический путь, они находят другой. Кроме того, разные участки одной и той же опухоли могут иметь различные эпигенетические профили, что делает лечение еще более сложной задачей. Именно поэтому современные исследования сосредоточены на комбинациях препаратов и персонализированных подходах, когда терапия подбирается под конкретный молекулярный портрет опухоли у каждого пациента.

Работа дает четкую схему, как эпигенетика влияет на рак печени. Это поможет:

• Ранней диагностике — анализ метилирования или микроРНК в крови может выявить ГЦК до появления симптомов.
• Персонализированной терапии — подбор препаратов под конкретные эпигенетические нарушения у пациента.
• Новым лекарствам — например, таргетное воздействие на EZH2 или HOTAIR.

Авторы исследования не уделяют внимания эпигенетической гетерогенности опухоли: даже в одном образовании разные клетки могут иметь уникальные метки. Это усложнит подбор терапии, так как лекарство, работающее на одну популяцию клеток, оставит другую нетронутой.

Ранее ученые объяснили, как обрывки ДНК спасают пересаженную печень.