Группа ученых из Биоцентра Университета Юлиуса-Максимилиана в Вюрцбурге (JMU) вместе с коллегами из Wellcome Sanger Institute в Кембридже сделала важный шаг в понимании опухоли Вильмса — злокачественного образования в почках у детей. Исследователи использовали образцы из биобанка опухолей Вильмса, чтобы выявить генетическую предрасположенность к этой болезни у большой группы пациентов.

Результаты, опубликованные в журнале Genome Medicine, помогут улучшить генетическое консультирование и наблюдение за детьми из группы риска.

Биобанк опухолей Вильмса — научное сокровище JMU

В центре исследования — биобанк, где почти 30 лет (с 1994 по 2022 год) собирали образцы около 1800 детей, участвовавших в немецком исследовании опухоли Вильмса. Среди них были 20 семейных случаев (когда болезнь встречалась у родителей или братьев и сестер) и 109 двусторонних опухолей, которые обычно связаны с генетикой.

Мы смогли найти причину предрасположенности более чем в 90% этих случаев, — говорит доктор Дженни Вегерт, ведущий автор исследования.

Как развивается опухоль

Еще 50 лет назад Альфред Кнудсен выдвинул «гипотезу двух ударов», объясняющую наследственные формы детских опухолей. Теперь ученые подтвердили ее на молекулярном уровне.

Чаще всего мутации возникали в гене-супрессоре WT1. Если одна копия гена «ломается» во всех клетках тела, это повышает риск почечной недостаточности, а у мальчиков — пороков мочеполовой системы. Но сама опухоль появляется только когда:

1. Вторая копия WT1 в клетках почек тоже перестает работать.
2. Одновременно активируется фактор роста IGF2, что приводит к образованию предраковых структур.
3. Включается сигнальный путь WNT, который окончательно превращает их в злокачественную опухоль.

Эпигенетика вместо наследственности

Примерно у трети детей ученые не нашли классических мутаций, а обнаружили нарушение импринтинга гена IGF2 — особого механизма, который «включает» или „выключает“ гены во время развития эмбриона.

Это не наследственное нарушение, — объясняет Вегерт. — Риск для братьев и сестер не повышается, и сами пациенты не передадут эту особенность своим детям.

У таких пациентов часто встречается мозаицизм: часть клеток работает нормально, а в других импринтинг IGF2 нарушен. Если в этих клетках происходят дополнительные мутации, развивается опухоль.

Что это значит для пациентов

Теперь мы точно знаем: у многих детей с опухолью Вильмса есть генетическая предрасположенность, — говорит профессор Манфред Гесслер, руководитель исследования. — Это важно, потому что у таких пациентов выше риск вторичных опухолей и ранней почечной недостаточности, а их родственники тоже могут быть в опасности.

Ученые предлагают ввести массовое генетическое тестирование крови и опухолевых образцов у детей, чтобы вовремя выявлять риск и контролировать состояние.

Этот прорыв позволяет:

• Точно определять риск у братьев и сестер пациентов.
• Предотвращать вторичные опухоли за счет раннего мониторинга.
• Избегать ненужной химиотерапии в случаях, где основная причина — эпигенетика, а не наследственность.
• Разрабатывать персонализированное лечение, например, таргетную терапию для IGF2 или WNT-пути.

Хотя исследование масштабное, биобанк включает в основном европейских пациентов. Генетические особенности других популяций могут отличаться, что требует дополнительных исследований.

Ранее ученые нашли новый генетический ключ к раку почек.