Ученые Калифорнийского университета в Дейвисе под руководством Санчиты Бхатнагар создали перспективную генную терапию для лечения синдрома Ретта. Метод основан на «пробуждении» здоровых, но „спящих“ генов, ответственных за это редкое заболевание. Этот же подход может помочь и при других болезнях, связанных с X-хромосомой, например, синдроме ломкой X-хромосомы.

Результаты работы опубликованы в авторитетном журнале Nature Communications.

Что такое синдром Ретта

Это генетическое заболевание, которому в основном подвержены девочки. Его причина — дефект в гене MECP2, расположенном в X-хромосоме. Этот ген содержит инструкции для создания белка MeCP2. У девочек с синдромом Ретта этого белка либо слишком мало, либо он работает неправильно. Его нехватка вызывает целый ряд симптомов:

• Потерю речи.
• Нарушение координации движений руками.
• Проблемы с дыханием.
• Эпилептические приступы.

Почему гены «молчат»

У женщин две X-хромосомы. В каждой клетке одна из них случайным образом «выключается» — этот процесс называется инактивацией X-хромосомы. У девочек с синдромом Ретта именно в „выключенной“ хромосоме часто находится здоровая копия гена MECP2.

Мы исследовали, можно ли повторно активировать «спящую» X-хромосому со здоровым геном. Наша работа показала, что это возможно и позволяет обратить симптомы вспять, — пояснила старший автор исследования Санчита Бхатнагар.

Как обмануть «выключатель»

Ученые провели масштабный поиск и обнаружили, что за «выключение» X-хромосом и гена MECP2 отвечает маленькая молекула микроРНК-106a. Тогда они решили заблокировать ее работу. Для этого использовали мышиную модель синдрома Ретта.

С помощью специального вирусного вектора, разработанного профессором Катрин Мейер, в организм мышей доставили «ловушку» — молекулу ДНК, которая действует как губка, впитывая miR-106a.

Когда уровень микроРНК снижается, у «спящего» здорового гена появляется шанс проснуться и начать производить нужный белок MeCP2.

Впечатляющие последствия

Результаты превзошли ожидания. Лечение помогло больным мышам жить дольше, лучше двигаться и мыслить. Особенно важно, что терапия значительно смягчила проблемы с дыханием.

Больная клетка сама хранит свое лекарство. Наша технология просто напоминает ей о ее способности заменить дефектный ген на рабочий, — объяснила Бхатнагар. — Даже небольшой активации гена достаточно для терапевтического эффекта.

Лечение хорошо переносилось мышами, что критически важно для будущих испытаний на людях.

Наш подход, нацеленный на механизм «выключения» хромосомы, значительно улучшил несколько симптомов синдрома Ретта. Девочки с этим диагнозом сталкиваются с множеством тяжелых проявлений: они не могут свободно двигаться и общаться, страдают от апноэ и судорог. Если мы сможем обратить вспять хотя бы часть их симптомов, чтобы они могли сказать, что голодны, или дойти до стакана с водой, — это изменит их жизнь. А что, если нам удастся предотвратить эти приступы или просто сделать их реже?

На сегодняшний день синдром Ретта остается неизлечимым. Для семей, столкнувшихся с этим диагнозом, данное открытие — луч надежды на то, что однажды появится лечение, способное изменить жизни. Этот метод потенциально применим и к другим заболеваниям, связанным с X-хромосомой.

Прежде чем перейти к клиническим испытаниям на людях, исследователям предстоит провести дополнительные исследования, чтобы убедиться в безопасности терапии, точно определить ее эффективность и подобрать правильную дозировку.

Реальная польза этого исследования многогранна.

• Во-первых, оно предлагает принципиально новый терапевтический подход не только для синдрома Ретта, но и для целого класса X-сцепленных заболеваний (например, синдром ломкой X-хромосомы, некоторые формы мышечной дистрофии). Вместо доставки новой копии гена извне, что технически сложно и может вызвать иммунный ответ, терапия «включает» уже существующий в организме здоровый ген. Это более физиологично и потенциально безопаснее.
• Во-вторых, даже частичная реактивация гена показала значительный эффект, что снижает планку для успешного лечения — не нужно «включить» все клетки, чтобы получить клиническое улучшение. Это может кардинально повысить качество жизни пациентов: вернуть способность к простейшему общению, самостоятельному приему пищи, снизить частоту угрожающих жизни эпизодов апноэ и судорог.

Основное критическое замечание касается перехода от модели на мышах к лечению людей. Физиология и проявление синдрома Ретта у мышей, хотя и информативны, не полностью воспроизводят сложную неврологическую симптоматику у человека, особенно в части когнитивных функций и речи. Кроме того, долгосрочные последствия такого вмешательства в тонкий механизм инактивации X-хромосомы до конца не изучены. Существует гипотетический риск онкологических заболеваний, так как многие гены, контролирующие деление клеток, также расположены на X-хромосоме, и их несанкционированная активация может быть опасна. Безопасность «губки» и ее избирательность необходимо тщательно проверить в долгосрочных исследованиях.

Ранее ИИ помог обнаружить новый препара проти синдрома Ретта.