Ученые обнаружили неожиданную роль фермента PHGDH в иммунном ответе при раке груди. Оказалось, он не просто участвует в обмене веществ, а проникает в ядро иммунных клеток и подавляет гены GLUD1 и GLS2, которые отвечают за переработку глутамина. Без PHGDH макрофаги — клетки-защитники — переключаются на сторону опухоли, помогая ей расти. Но если вернуть фермент, они снова начинают атаковать рак.

Макрофаги — иммунные клетки, которые поглощают бактерии, остатки погибших клеток и другие угрозы. В опухоли они могут работать на обе стороны: либо уничтожать рак, либо помогать ему расти, подавляя иммунитет.

Результаты опубликованы в издании Cancer Biology & Medicine.

Макрофаги — это «двуликие» клетки: одни борются с опухолью, другие ее подкармливают. В раке груди чаще встречается второй тип — M2, который подавляет иммунитет. Ученые из Университета Сунь Ятсена и Чжэцзянского онкоцентра выяснили, что PHGDH решает, какими станут макрофаги. В ядре он блокирует гены, отвечающие за глутаминовый обмен, и не дает клеткам превратиться в пособников опухоли.

Эксперименты показали: если убрать PHGDH, макрофаги начинают вырабатывать PD-L1 — молекулу, которая «усыпляет» иммунитет. А если вернуть фермент, они переключаются в режим атаки. У мышей с повышенным уровнем PHGDH опухоли росли медленнее. Дальше выяснилось, что глутамин или блокировка белка STAT3 могут компенсировать потерю фермента.

Раньше мы считали PHGDH просто частью метаболизма, — говорит доктор Чжэнькунь На. — Но оказалось, он работает как переключатель: подавляет одни гены и заставляет макрофаги бороться с раком. Это меняет наше представление о связи обмена веществ и иммунитета.

Открытие предлагает новый способ борьбы с опухолями: если воздействовать на PHGDH, можно превратить «плохие» макрофаги в „хорошие“ и усилить иммунотерапию. Кроме того, уровень фермента может стать маркером для подбора лечения.

Польза исследования

• Улучшение иммунотерапии. Если научиться управлять PHGDH, можно перепрограммировать макрофаги и сделать опухоль уязвимой для иммунной системы. Особенно важно для пациентов, у которых не работают стандартные методы.
• Новые биомаркеры. Уровень PHGDH поможет предсказать, как организм отреагирует на лечение.
• Точное воздействие. Вместо грубого подавления метаболизма — точечная регуляция генов, что снижает побочные эффекты.

Исследование проводилось на моделях мышей и in vitro, а человеческий организм сложнее. Например, у пациентов могут быть дополнительные мутации, которые повлияют на работу PHGDH. Также неясно, как именно доставлять фермент в опухоль, не задевая здоровые ткани.

Ранее ученые нашли виновников неуязвимости рака.