Загляните внутрь нейрона при болезни Хантингтона или БАС — и вы, скорее всего, увидите скопления РНК, слипшиеся в плотные комки.

Раньше считалось, что эти твердые сгустки необратимы. Они действуют как губка, впитывая важные для мозга белки и усугубляя развитие нейродегенеративных заболеваний.

Но почему они вообще образуются, оставалось загадкой.

Ученые из Университета Буффало не только выяснили, что капли из белков и нуклеиновых кислот внутри клеток способствуют формированию таких скоплений, но и нашли способ их разрушать.

В исследовании, опубликованном в журнале Nature Chemistry, они использовали искусственную молекулу РНК — антисмысловой олигонуклеотид, — которая связывается с кластерами и разбивает их.

Прия Банерджи, ведущий автор работы, объясняет:

Под микроскопом видно, как в этих плотных каплях постепенно формируются сгустки. Но стоит добавить антисмысловые олигонуклеотиды — и они распадаются. Мы не просто разобрались в механизме, но и нашли способ его остановить.

Исследование поддержали Национальные институты здоровья США и Детская исследовательская больница Сент-Джуд.

Как образуются скопления РНК

Клетки создают жидкоподобные капли из смеси РНК, ДНК и белков. Внутри них молекулы повторяющейся РНК, связанной с болезнями, сначала свободно плавают, но со временем слипаются в твердое ядро, окруженное жидкостью.

Тхарун Сельвам Махендран, первый автор исследования, поясняет:

Повторяющиеся РНК липкие, но сами по себе они не слипаются — их удерживает стабильная структура. Однако в каплях они разворачиваются и начинают агрегировать. Причем даже если капля исчезает, сгустки остаются — поэтому их считали необратимыми.

Как предотвратить и разрушить скопления

Сначала ученые использовали белок G3BP1, который мешает РНК слипаться. Банерджи сравнивает его с «молекулярной нянькой»:

Он связывается с РНК и не дает им склеиваться, как если бы вы добавили в раствор что-то  , что мешает кристаллам расти.

Затем применили антисмысловой олигонуклеотид (АСО). Он не только связывается с «проблемной» РНК, но и разбивает уже сформировавшиеся кластеры. Причем работает только определенная последовательность АСО — если ее изменить, эффект пропадает.

Антисмысловой олигонуклеотид (АСО) — это короткая искусственная молекула РНК или ДНК, которая связывается с определенной последовательностью «проблемной» РНК (например, с повторяющимися фрагментами при болезнях) и либо блокирует ее, либо разрушает.

Банерджи отмечает:

Это значит, что АСО можно настроить так, чтобы он воздействовал только на конкретные РНК, что важно для терапии.

Интересно, что Банерджи также изучает роль РНК в происхождении жизни. Он предполагает, что подобные капли могли защищать древние молекулы РНК в жестких условиях молодой Земли.

РНК умеет принимать разные формы — одни полезны для жизни, другие приводят к болезням, — говорит он.

Практическое применение:

• Терапия нейродегенераций — если метод с АСО докажет эффективность в клинических испытаниях, это может стать основой для лечения болезней вроде Хантингтона и БАС.
• Диагностика — понимание механизма образования кластеров поможет выявлять ранние стадии заболеваний.
• Биотехнологии — управление поведением РНК в клетках открывает новые возможности для синтетической биологии.

Исследование проводилось in vitro  (в пробирке), а не в живых клетках или организмах. Биологические системы сложнее искусственных моделей: например, в реальных нейронах могут быть дополнительные факторы, влияющие на формирование кластеров. Пока неясно, насколько эффективно АСО будет работать in vivo и не вызовет ли побочных эффектов.

Ранее ученые разглядели работу крошечных фабрик в клетках.