В лаборатории Филиппо Вельи в Институте Вистара случилось важное открытие. Ученые смогли разгадать хитрый план, который используют агрессивные раковые опухоли мозга, чтобы обманынуть нашу иммунную систему. Оказывается, они вербуют себе в помощники тех, кто изначально должен был с ними бороться.

Рак мозга и нервной системы — один из самых коварных врагов. Статистика безжалостна: лишь каждый третий, кому поставили такой диагноз, проживет ближайшие пять лет. Современные методы лечения, например иммунотерапия, иногда дают надежду. Они будто натравливают на рак специально обученные клетки иммунитета. Но вот беда — при самых злых формах, таких как глиобластома, этот метод часто не срабатывает. И виной всему нейтрофилы.

Подробности опубликованы в издании Cancer Discovery.

Нейтрофилы — это бойцы первого удара. Когда болезнь только начинается, они кидаются в бой и атакуют раковые клетки. Но если опухоль оказывается крепким орешком и выживает, эти же самые клетки переходят на сторону врага. Они становятся предателями и начинают защищать опухоль от других атак иммунитета.

Команда доктора Вельи решила выяснить, как именно глиобластоме удается так ловко перепрограммировать нейтрофилов. Ученые работали с лабораторными моделями рака мозга и изучали особую группу нейтрофилов, которые живут исключительно внутри опухоли. И тут они заметили любопытную деталь: примерно у четверти таких внутриопухолевых нейтрофилов на поверхности обнаружился белок CD71. У их собратьев за пределами опухоли такого белка не было.

Дальше — больше. Те нейтрофилы, у которых был этот белок (их назвали CD71-положительными), оказались настоящими диверсантами. Они подавляли активность иммунной системы. А вот нейтрофилы без этого белка (CD71-отрицательные) вели себя нейтрально. Самое интересное, что свои предательские качества CD71-положительные клетки проявляли особенно ярко в условиях нехватки кислорода. А ведь внутри быстрорастущей опухоли как раз такие «кислородно-голодные» (гипоксические) зоны — обычное дело.

Копнув глубже, исследователи нашли главный ген-вредитель — ARG1. Именно он включал в нейтрофилах тот самый режим подавления иммунитета. Если этот ген молчал, то даже в условиях гипоксии нейтрофилы оставались честными бойцами.

Оставался главный вопрос: как опухоль заставляет этот ген включаться? Велья и его команда заподозрили, что дело в обмене веществ. У предательских нейтрофилов внутри опухли они заметили повышенный обмен глюкозы и, как следствие, накопление молочной кислоты (лактата). Когда ученые искусственно заблокировали этот процесс — и потребление сахара, и переработку лактата — CD71-положительные клетки тут же потеряли свою способность подавлять иммунитет. Значит, ключ найден.

Но почему молочная кислота так влияет на поведение клетки? Тут исследователи вспомнили про недавнее открытие в биологии — процесс лактилирования гистонов. Если совсем просто: наша ДНК намотана на специальные белки-катушки, которые называются гистонами. Оказывается, избыток молочной кислоты может прикреплять к этим катушкам специальные метки. А когда меняются катушки, меняется и то, как работают гены, на которые они намотаны. Некоторые гены могут замолкать, а некоторые, наоборот, начинать работать активнее.

Проверив свои догадки, ученые увидели именно эту картину. В CD71-положительных нейтрофилах, которые находились в условиях гипоксии, метки от лактата висели прямо на том участке, где располагался ген ARG1. Это было прямое доказательство: лактат менял структуру белка-катушки, и это заставляло ген-вредитель работать на полную мощность.

Вот так шаг за шагом команда Вельи восстановила цепочку предательства. Сначала нейтрофилы попадают в опухоль. Там, в зонах с нехваткой кислорода, остаются жить только те, у кого есть белок CD71. В таких суровых условиях им приходится активно потреблять глюкозу, чтобы выжить. Из-за этого у них накапливается молочная кислота. Кислота вешает метки на белки-катушки (гистоны). Метки будят спящий ген ARG1. А проснувшийся ген дает команду подавлять активность других иммунных клеток. Круг замкнулся.

Разобравшись в механизме, ученые нашли способ его сломать. Они применили вещество изосайрол, которое раньше использовали против эпилепсии. Оно блокирует один из ключевых ферментов в цепочке переработки лактата. В лабораторных опытах изосайрол убрал метки с гистонов, заставил замолчать ген ARG1 и обезвредил клетки-предатели. При этом на остальные здоровые клетки иммунитета лекарство не повлияло.

Самое главное, что когда изосайрол добавили к иммунотерапии (которая раньше не работала из-за происков перепрограммированных нейтрофилов), лечение пошло как по маслу. Рост опухоли существенно замедлился.

Мы расписали по шагам всю подрывную деятельность, которую ведет опухоль мозга, превращая наших защитников в пособников, — говорит доктор Велья. — Теперь, когда мы знаем врага в лицо, мы знаем, как его обезвредить. И наши первые опыты показывают, что с помощью изосайрола можно заставить даже самые безнадежные опухоли реагировать на терапию. Будем ждать, как эта стратеция разовьется дальше в борьбе с самыми смертельными видами рака.

Для науки это исследование — настоящий подарок. Оно не просто описывает очередное свойство рака, а вскрывает конкретную молекулярную цепочку: гипоксия — метаболизм — лактилирование гистонов — экспрессия гена. Это фундаментальное знание. Теперь ученые из других областей смогут искать похожие механизмы при других заболеваниях, будь то аутоиммунные нарушения или хронические воспаления. Мы наконец-то начинаем понимать, как тесно связаны «кухня» внутри клетки (обмен веществ) и то, какие гены у нее работают.

Для реальной жизни польза еще интереснее. Главная проблема онкологии последних лет — это резистентность, то есть нечувствительность опухолей к лечению. Иммунотерапия работает блестяще, но только у части пациентов. Это исследование показывает одну из причин, почему так происходит, и предлагает конкретный и, что важно, уже существующий препарат для решения проблемы. Изосайрол — это не новая синтезированная молекула с непонятными побочками, а вещество с известным профилем безопасности. Это может серьезно ускорить путь от лаборатории до клиники. Если следующие этапы подтвердят эффективность, мы получим простой способ «додавить» те опухоли, которые раньше не поддавались лечению, и спасти жизни тем, кому раньше ничем нельзя было помочь.

Работа, безусловно, прорывная, но без ложки дегтя не обойтись. Главный вопрос: насколько специфичен этот механизм для глиобластомы и для нейтрофилов? Авторы блестяще показали роль лактилирования гистонов в регуляции ARG1, но не исключено, что это универсальный механизм выживания клеток в условиях стресса.

Мы знаем, что макрофаги в опухолях тоже могут переключаться на «помощников» рака. Не происходит ли в них то же самое? Если да, то подавление лактатного обмена изосайролом может ударить не только по „плохим“ нейтрофилам, но и по „хорошим“ макрофагам, которые все еще пытаются бороться с опухолью, или по другим клеткам, которым лактат нужен для нормальной работы. Кроме того, эксперименты проведены на лабораторных моделях. Мышеловка — не человек. У людей метаболизм сложнее, и то, что идеально сработало у мышей, может дать сбой или вызвать непредсказуемые побочные эффекты у пациентов, особенно с учетом длительного приема.

Исследование показало, как разрушить этот механизм, но не ответило на вопрос: как долго мы можем его подавлять без вреда для всего организма?

Ранее ученые выяснили, что антидепрессанты помогают иммунитету бороться с раком.