Рак яичников — самый смертоносный среди гинекологических опухолей. Основное лечение — препараты платины, например, карбоплатин. Но со временем опухоль перестает на них реагировать, и почему это происходит, до конца не ясно. Группа доктора Тао Лу из Университета Индианы применила новый метод VBIM, чтобы найти гены, которые делают клетки рака яичников устойчивыми к карбоплатину. Так обнаружили ген HN1L (он же JPT2) — раньше его роль в устойчивости к химиотерапии никто не изучал.

Результаты опубликованы в издании Genes & Diseases.

Оказалось, если искусственно увеличить количество HN1L в клетках, они становятся менее чувствительными к карбоплатину. А если заблокировать этот ген, опухоль снова начинает реагировать на лечение. В чем секрет? HN1L активирует сигнальный путь NF-κB — это как красная кнопка, которая включает гены выживания, ремонта ДНК и выброса лекарств из клетки.

NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) — это семейство белков, которые регулируют гены воспаления, выживания клеток и иммунного ответа. Когда путь NF-κB активирован (например, из-за HN1L), опухоль включает программы ремонта ДНК и выброса химиопрепаратов наружу — поэтому лекарства перестают работать.

Эксперименты подтвердили:

• Клетки с избытком HN1L лучше растут в мягком агаре (имитация метастазирования).
• У мышей с такими опухолями карбоплатин работает хуже.
• В образцах пациенток HN1L повышен на всех стадиях болезни.

Дополнительный анализ показал, что HN1L часто усилен и при других раках — легких, груди, кишечника. Возможно, он участвует в общей схеме устойчивости к терапии. Интересно, что у него есть «родственник» — ген HN1, который тоже связан с агрессивностью опухолей.

Почему это важно

NF-κB — известный участник сопротивления лечению, но как именно HN1L его активирует, еще предстоит выяснить. Может быть, тут работает петля обратной связи: NF-κB усиливает выработку HN1L, а тот, в свою очередь, подстегивает NF-κB. Кроме того, HN1L может влиять и на другие пути, например, PI3K/AKT — это нужно проверить.

HN1L — перспективная мишень для новых лекарств. Если найти способ его заблокировать, возможно, получится вернуть чувствительность к карбоплатину. А еще его уровень можно использовать как маркер для прогноза.

Главный плюс — обнаружена новая мишень для преодоления резистентности. Сейчас при рецидивах рака яичников часто меняют схему лечения, но вариантов мало. Если создать препарат, подавляющий HN1L или его взаимодействие с NF-κB, это может продлить жизнь пациенткам. Кроме того, тест на уровень HN1L поможет предсказать, сработает ли карбоплатин.

Отметим, что исследование проводилось в основном на клеточных линиях и мышах, а не на свежих образцах пациенток. Опухолевая среда в организме сложнее: там есть иммунные клетки, фиброз, гипоксия — все это может влиять на работу HN1L. Также неясно, как именно ген усиливает NF-κB — напрямую или через промежуточные белки.

Ранее ученые нашли уязвимость самого коварного типа опухоли.