Ученые выяснили, как сломанные митохондрии разрушают иммунитет
Пациенты с редкими митохондриальными заболеваниями сталкиваются с множеством тяжелых проблем: мышечная слабость, неврологические нарушения, болезни сердца.
Но одна из самых опасных загадок — почему их организм так уязвим перед инфекциями?
Ученые из The Jackson Laboratory, кажется, нашли ответ. Их исследование, опубликованное в Nature Communications, показывает, что поврежденные митохондрии держат иммунитет в постоянной боевой готовности. Когда в организм попадают бактерии, защитная система реагирует слишком агрессивно — это приводит к разрушительному воспалению и повреждению тканей.
Мы наконец понимаем, почему инфекции для таких пациентов часто смертельны, — говорит Филипп Уэст, руководитель исследования. — Более того, мы нашли конкретные молекулы, которые можно блокировать, чтобы защитить этих людей.
Ученые сосредоточились на редком заболевании — PolG-митохондриальной болезни. Они использовали мышей с той же мутацией, что и у людей. Работа велась совместно с The PolG Foundation, созданной семьей принца Фредерика-де Нассау из Люксембурга, который умер в этом году из-за осложнений болезни.
Почему иммунитет сходит с ума
Раньше считалось, что митохондрии — просто «электростанции» клетки. Но оказалось, они еще и управляют иммунитетом. У пациентов с митохондриальными болезнями даже обычные инфекции протекают тяжело, но механизм этого явления оставался загадкой.
Чтобы разобраться, ученые заразили мышей с мутацией PolG бактерией Pseudomonas aeruginosa — она часто вызывает пневмонии и кожные инфекции у ослабленных людей.
Иммунные клетки мышей отреагировали слишком сильно: выбросили кучу воспалительных молекул, которые начали разрушать собственные ткани, особенно легкие.
Это похоже на тяжелый ковид, — объясняет Уэст. — Иммунитет впадает в панику и атакует все подряд.
Виновник — молекула-провокатор
Оказалось, что поврежденные митохондрии постоянно активируют иммунную систему, даже когда инфекции нет. Они вырабатывают слишком много интерферона I типа, который включает «датчик бактерий» — каспазу-11.
В норме каспаза-11 помогает обнаруживать инфекцию. Но у мышей с PolG она срабатывает слишком сильно, и даже слабая атака бактерий вызывает мощный взрыв воспаления.
Иммунные клетки буквально взрываются, выбрасывая вредные вещества, — говорит Уэст.
Дальше — больше: в другом исследовании ученые обнаружили, что у пациентов с другими митохондриальными болезнями происходит то же самое.
Как это лечить
Полностью глушить иммунитет нельзя — это опасно. Но можно прицельно заблокировать каспазу-11, чтобы остановить чрезмерную реакцию, не мешая организму бороться с инфекцией.
Если нам удастся найти такой баланс, это изменит правила игры, — говорит Джордин Ван Портфлиет, ведущий автор исследования.
Эти открытия важны не только для митохондриальных болезней. Повреждение митохондрий связано и с нейродегенеративными заболеваниями, и с тяжелым течением COVID-19. Понимание этих механизмов может помочь в лечении множества болезней.
Этот прорыв дает три ключевых преимущества:
- Спасение жизней — пациенты с митохондриальными болезнями часто умирают от инфекций, теперь у них есть шанс.
- Новые лекарства — вместо грубого подавления иммунитета можно точечно блокировать опасные молекулы.
- Широкие перспективы — механизм гипервоспаления встречается и при других болезнях, включая COVID-19 и Альцгеймер.
Исследование проводилось на мышах, а не на людях. Хотя модель точная, реакция человеческого организма может отличаться. Кроме того, каспаза-11 — не единственный фактор воспаления, и блокировка одного пути не гарантирует полного решения проблемы.
Ранее ученые подглядели, как митохондрии защищаются от вредных веществ.
